Příloha č. 1 k

a příloha ke sdělení sp.zn. sukls88044/2010

rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls21635/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Amoksiklav 1 g

potahované tablety

amoxicillinum/acidum clavulanicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento příptehdy, má

ravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Amoksiklav a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Amoksiklav užívat

3.

Jak se přípravek Amoksiklav užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Amoksiklav uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK AMOKSIKLAV A K ČEMU SE POUŽÍVÁ?

Přípravek Amoksiklav je antibiotikum, které hubí bakterie způsobující infekce. Obsahuje dvě různé léčivé látky nazývané amoxicillin a kyselina klavulanová. Amoxicilin patří do skupiny léků nazývaných “peniciliny”, které někdy nemusí působit (mohou být inaktivovány). Druhá léčivá látka(kyselina klavulanová) tomu brání.

Přípravek Amoksiklav se používá u dospělých a dětí k léčbě následujících infekcí:



infekce středního ucha a vedlejších nosních dutin



infekce dýchacích cest



infekce močových cest



infekce kůže a měkkých tkání, včetně zubních infekcí



infekce kostí a kloubů.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK AMOKSIKLAVUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Amoksiklav, pokud:



jste alergický/á (přecitlivělý/á) na amoxicilin, kyselinu klavulanovou, penicilin nebo kteroukoli další složku přípravku Amoksiklav (jsou uvedeny v části 6)



jste kdykoli v minulosti měl/a těžkou alergickou (hypersenzitivní) reakci na jakékoli jiné antibiotikum. Tato reakce může zahrnovat kožní vyrážku nebo otok obličeje nebo krku



jste kdykoli v minulosti měl/a při užívání antibiotik problémy s játry nebo žloutenku(zežloutnutí kůže).

Pokud se vás kterákoli z věcí uvedených výše týkjistý/á, obraťte se předtím, než začnete přípravek

á, přípravek Amoksiklav neužívejte. Nejste-li si

Amoksiklav užívat na svého lékaře nebo lékárníka.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Amoksiklav je zapotřebíPředtím, než začnete užívat tento lék, se obraťte na svého lékaře nebo lékárníka, pokud



máte infekční mononukleózu



jste léčen/a na problémy s ledvinami nebo játry



pravidelně nemočíte.

Jestliže si nejste jistý/á, zda se na Vás vztahuje některá z výše uvedených záležitostí, poraďte se předtím, než začnete tento lék užívat, se svým lékařem nebo lékárníkem.

V některých případech může lékař zjišťovat typ bakterie, který způsobuje Vaši infekci. V závislosti na výsledcích Vám může být podána jiná síla přípravku Amoksiklav nebo jiný lék.

Stavy vyžadující zvýšenou pozornost

Přípravek Amoksiklav může některé stávající choroby zhoršit nebo může způsobit závažné nežádoucí účinky. Mezi ně alergické reakce, záchvaty křečí a zánět tlustého střeva. Během užívání přípravku Amoksiklav si musíte jisté příznaky hlídat, aby se snížilo riziko jakýchkoli problémů. Viz ‘Stavyvyžadující zvýšenou pozornost’ v části 4.

Krevní testy a testy močiPokud podstupujete krevní testy (jako jsou testy na stav červených krvinek nebo testy jaterních funkcí) nebo testy moči (na glukosu), lékaři nebo zdravotní sestře oznamte, že užíváte přípravek Amoksiklav. To proto, že tento léčivý přípravek může ovlivnit výsledky tohoto typu testů.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době. To se týká léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu a rostlinných přípravků.

Pokud užíváte alopurinol (lék na dnu) spolu s přípravkem Amoksiklav, může se zvýšit pravděpodobnost, že se u Vás vyskytne alergická kožní reakce.

Pokud užíváte probenecid (lék na dnu), může se Váš lékař rozhodnout, že upraví dávku přípravku Amoksiklav.

Pokud se spolu s přípravkem Amoksiklav užívají léky napomáhající zabránit tvorbě krevních sraženin(jako je warfarin), pak může být potřebné provádět další krevní testy.

Přípravek Amoksiklav může mít vliv na fungování methotrexátu (lék používaný k léčbě rakoviny nebo revmatických chorob).

Užívání přípravku Amoksiklav s jídlem a pitímK minimalizaci potenciální nesnášenlivosti v trávicím traktu tablety užívejte těsně před jídlem.

Těhotenství a kojeníJestliže jste těhotná, máte za to, že byste mohla být těhotná nebo pokud kojíte, informujte o tom prosím svého lékaře nebo lékárníka.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek řízení

Amoksiklav může mít nežádoucí účinky, přičemž jejich příznaky Vám mohou znemožnit

.

Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, ledaže byste se cítil/a dobře.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK AMOKSIKLAV UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Amoksiklav přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dospělí a děti vážící 40 kg a více



obvyklá dávka – 1 tableta dvakrát denně



vyšší dávka – 1 tableta třikrát denně.

Děti vážící méně než 40 kg Děti ve věku 6 let nebo mladší by měly být léčeny kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová spíše ve formě perorální suspenze nebo sáčků.

Pokud podáváte přípravek Amoksiklav dětem vážícím méně než 40 kg, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pacienti s problémy s ledvinami nebo játry



jestliže máte problémy s ledvinami, může být dávka změněna. Lékař může zvolit jinou sílu nebo jiný lék.



jestliže máte problémy s játry, mohou Vám být častěji prováděny jaterní testy, aby se zkontrolovala funkce jater.

Jak se přípravek Amoksiklav užívá



tablety užívejte na začátkdávky během dne rozložte rovnoměrně

u jídla nebo těsně předtím.



, nejméně 4 hodiny od sebe. Během 1 hodiny

neužívejte 2 dávky.



tento lék neužívejte déle než 2 týdny. Pokud Vám stále není dobře, musíte opět navštívit lékaře.

Jestliže jste užil/a více přípravku Amoksiklav, než jste měl/aJestliže jste užil/a příliš mnoho přípravku Amoksiklav, mohou příznaky zahrnovat podrážděný žaludek(pocit nevolnosti, zvracení nebo průjem) nebo křeče. Co nejdříve se obraťte na svého lékaře. Vezměte s sebou krabičku nebo lahvičku od léku, abyste je ukázali lékaři.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Amoksiklav Jestliže zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Další dávku nesmíte užít příliš brzy – před užitím další dávky počkejte asi 4 hodiny.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Amoksiklav Přípravek Amoksiklav užívejte, dokud nebude léčba ukončena, i když se již cítíte lépe. K boji s infekcí potřebujete každou dávku. Pokud některé bakterie přežijí, může se infekce vrátit.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Amoksiklav nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého

.

Stavy vyžadující pozornost

Alergické reakce:



kožní vyrážka



zánět drobných cév (vaskulitida), který může být viditelný jako červené nebo rudé vystouplé skvrny na kůži, ale může postihnout i jiné části těla



horečka, bolesti kloubů, otok uzlin na krku, podpaží nebo tříslech



otok, kolaps.

někdy obličeje nebo úst (angioedém), způsobující potíže s dýcháním



Pokud se u Vás kterýkoli z těchto symptomů projeví, ihned se obraťte na svého lékaře. Přestaňte přípravek Amoksiklav užívat.

Zánět tlustého střevaZánět tlustého střeva, způsobující vodnatý průjem, obvykle s krví a hlenem, s bolestmi žaludku a/nebo horečkou.

Co nejdříve s obraťte na svého lékaře s žádostí o radu, pokud se u Vás tyto symptomy objeví.

Další nežádoucí účinky

Velmi časté (postihují více než 1 z 10 pacientů)



průjem (u dospělých).

Časté (postihují až 1 z 10 pacientů)



moučnivka (kandidóza – kvasinková infekce v pochvě, ústech nebo v kožních záhybech)



pocit nevolnosti (nauzea), zvláště při užívání vysokých dávek. Pokud se objeví, užívejte přípravek Amoksiklav před jídlem.



zvracení



průjem (u dětí).

Méně časté (postihují až 1 ze 100 pacientů)



kožní vyrážka, svědění



vystouplá svědivá vyrážka (kopřivka)



poruchy trávení



závratě



bolesti hlavy.

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit při krevních testech:



zvýšení hladiny některých látek (enzymes) vytvářených v játrech

Vzácné (postihují až 1 z 1000 pacientů)



kožní vyrážka, která může vytvářet puchýře a má terčovitý tvar (centrální tmavé skvrny obklopené světlejší oblastí s tmavým prstencem na okraji – erythema multiforme)

Jestliže zaznamenáte některý z těchto symptomů, ihned se obraťte na svého lékaře.

Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit při krevních testech:

snížený počet krvinek účastnících se srážení krvsnížený počet bílých krvinek



e



.

Neznámá četnost nežádoucích účinků (nežádoucí účinky se objevily u velmi malého počtu lidí, a tak jejich přesná četnost není známa)



alergiczánět tlustého střeva

ké reakce (viz výše)



(viz výše)



těžké kožní reakce:



rozsáhlá vyrážka s puchýři a olupující se kůží, zejména kolem úst, nosu, očí a pohlavních orgánů (Stevens-Johnsonův syndrom), a závažnější forma způsobující rozsáhlé olupování kůže (na více než 30 % povrchu těla – toxická epidermálnínekrolýza)



rozsáhlá zarudlá kožní vyrážka s malými hnisavými puchýři (bulózní exfoliativnídermatitida)



červená, šupinatá vyrážka s boulemi pod kůží a puchýři (exantematózní pustulóza).

Jestliže zaznamenáte některý z těchto symptomů, ihned se obraťte na svého lékaře. 



zánět jater (hepatitida)



žloutenka způsobená vzestupem bilirubinu (látka vznikající v játrech) v krvi, která se může projevovat zežloutnutím kůže a očního bělma



zánět ledvinných kanálků



prodloužení doby srážení krve



hyperaktivita



křečeledvinami)

(u lidí užívajících vysoké dávky přípravku Amoksiklav nebo u lidí s problémy s



černý, chlupatě vyhlížející jazyk



skvrny na zubech (u dětí), obvykle se odstraní čištěním zubů.

Nežádoucí účinky, které se mohou projevit při krevních testech



výrazné snížení počtu bílých krvinek



snížení počtu červených krvinek (hemolytická anémie)



krystaly v moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK AMOKSIKLAV UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Amoksiklav nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za Použitelné do:/EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Amoksiklav obsahuje

Léčivými látkami jsou amoxicilin a kyselina klavulanová.

Jedna potahovaná tableta obsahuje amoxicillinum 875 mg ve formě amoxicillinum trihydricum a acidum clavulanicum 125 mg ve formě kalii clavulanas. Jedna potahovaná tableta rovněž obsahuje 25 mg draslíku.

Pomocnými látkami jsou: Jádro: koloidní bezvodý oxid křemičitý, krospovidon, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa.Potah tablety: hyprolosa, ethylcelulosa, polysorbát 80, triethyl-citrát, mastek, oxid titaničitý (E171).

Jak přípravek Amoksiklav vypadá a co obsahuje toto balení

Bílé až téměř bílé, oválné potahované tablety se zkosenými hranami, na jedné straně vyraženo AMC, na druhé straně půlicí rýha a vyraženo 875/125.

Velikost baleníBlistry (Al/Al) v krabičkách po 10 potahovaných tabletách (2x5).Blistry (Al/Al) v krabičkách po 14 potahovaných tabletách (2x7).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoLek Pharmaceuticals d.d., Prevalje, Slovinsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 16.6.2010

Pokyny/zdravotnické informaceAntibiotika se používají k léčení infekcí způsobených bakteriemi. Nemají žádné účinky proti infekcím způsobeným viry. Někdy infekce způsobená bakteriemi na léčbu antibiotiky nereaguje. Jedním z nejběžnějších důvodů bývá odolnost bakterií způsobujících infekci na užívané antibiotikum. To znamená, že takové bakterie mohou navzdory antibiotiku přežívat, a dokonce se i množit. Bakterie se mohou stát odolnými vůči antibiotikům z mnoha důvodů. Obezřetné užívání antibiotik může napomoci snížit možnost, že se bakterie stanou vůči antibiotikům odolné. Pokud Vám lékař předepíše léčbu antibiotiky, je tato léčba určena pouze k vyléčení stávající choroby. Dodržování následujících pokynů napomůže zabránit vzniku odolných bakterií, které by mohly ukončit fungování antibiotik.

1. Je velmi důležité, abyste antibiotika užívali ve správných dávkách, ve správný čas a po správný

počet dnů. Přečtěte si pokyny na štítku a pokud něčemu neporozumíte, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o vysvětlení.

2. Antibiotikum smíte užívat, jen pokud bylo předepsáno právě Vám a pouze k léčení infekce, na

kterou bylo předepsáno.

3. Nesmíte užívat antibiotika, která byla předepsána jiným lidem, i když mají infekci, která je

podobná té Vaší.

4. Antibiotika, která byla předepsána Vám, nesmíte dávat jiným lidem.

5. Pokud Vám nějaké antibiotikum po ukončení léčby podle

pokynů lékaře zbude, musíte jej

odevzdat do lékárny k řádné likvidaci.

Příloha č. 2 k

Strana 1 (celkem 12)

rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls21635/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amoksiklav 1 gpotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje amoxicillinum 875 mg ve formě amoxicillinum trihydricum a acidum clavulanicum 125 mg ve formě kalii clavulanas. Poměr je 7:1.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Bílé až téměř bílé, oválné potahované tablety se zkosenými hranami, na jedné straně vyraženo AMC, na druhé straně půlicí rýha a vyraženo 875/125.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Amoksiklav je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí (viz body 4.2, 4.4 a 5.1):

-

akutní bakteriální sinusitida (odpovídajícím způsobem diagnostikovaná)

-

akutní otitis media

-

akutní exacerbace chronické bronchitidy (odpovídajícím způsobem diagnostikovaná)

-

komunitní pneumonie

-

cystitida

-

pyelonefritida

-

infekce kůže a měkkých tkání, zejména celulitida, pokousání zvířetem, těžký dentální absces s postupující celulitidou.

-

Infekce kostí a kloubů, zejména osteomyelitida.

Je nutno vzít v potaz úřední místní pokyny ke správnému používání antibakteriálních látek.

0.1

Dávkování a způsob podání

Dávky jsou v textu vyjádřeny jako obsah amoxicilinu/kyseliny klavulanové.

Při stanovování dávky přípravku Amoksiklav, která se volí k léčbě individuální infekce, je nutno vzít v potaz:

-

předpokládané patogeny a jejich pravděpodobnou citlivost na antibakteriální látky (viz bod 4.4)

-

závažnost a umístnění infekce

-

věk, hmotnost a renální funkce pacienta, jak je uvedeno dále.

V případě potřeby je nutno zvážit použití alternativních prezentací kombinace amoxicilin/kyselina

Strana 2 (celkem 12)

klavulanová (tj. takových, které poskytují vyšší dávky amoxicilinu a/nebo jiné poměry amoxicilinu ke kyselině klavulanové) (viz body 4.4 a 5.1).

Pro dospělé a děti 40 kg poskytuje tato formulace přípravku Amoksiklav celkovou denní dávku 1750 mg amoxicilinu/250 mg kyseliny klavulanové při dávkování dvakrát denně a 2625 mg amoxicilinu/375 mg kyseliny klavulanové při dávkování třikrát denně, pokud se podává podle níže uvedeného doporučení. U dětí <40 kg tato formulace přípravku Amoksiklav poskytuje maximální denní dávku 1000 až 2800 mg amoxicilinu a 143 až 400 mg kyseliny klavulanové, pokud se podává podle níže uvedeného doporučení. Pokud se dospěje k závěru, že je potřebná vyšší denní dávka amoxicilinu, doporučuje se zvolit jiný přípravek obsahující amoxicilin/kyselinu klavulanovou, aby se zabránilo podávání zbytečně vysokých denních dávek kyseliny klavulanové (viz body 4.4 a 5.1).

Trvání léčby je nutno stanovit podle odpovědi pacienta. Některé infekce (např. osteomyelitida) vyžadují delší léčbu. Léčba nesmí přesáhnout 14 dní bez kontroly (ohledně dlouhodobé léčby viz bod 4.4).

Dospělí Doporučené dávky:

-

standardní dávka (ve všech indikacích): 875 mg/125 mg dvakrát denně;

-

vyšší dávka (zejména u infekcí, jako je otitis media, sinusitida, infekce dolních dýchacích cest a infekce močových cest): 875 mg/125 mg třikrát denně.

Děti < 40 kg Děti mohou být léčeny přípravkem Amoksiklav 1 g nebo jinou formulací kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová, jako jsou suspenze nebo pediatrické sáčky. Děti ve věku 6 let a mladší je lepší léčit kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová v suspenzi nebo pediatrických sáčcích.

Doporučené dávky:

-

25 mg/3,6 mg/kg/den až 45 mg/6,4 mg/kg/den podávaná ve dvou dílčích dávkách

-

u některých infekcí (jako je otitis media, sinusitida a infekce dolních dýchacích cest) lze zvážit až 70 mg/10 mg/kg/den podáváno ve dvou dílčích dávkách.

U dětí mladších 2 let nejsou ohledně dávek vyšších než 45 mg/6,4 mg na kg za den pro formulace amoxicilinu/kyseliny klavulanové 7:1 k dispozici žádné klinické údaje.

U pacientů mladších 2 měsíců nejsou ohledně formulací amoxicilinu/kyseliny klavulanové 7:1 k dispozici žádné klinické údaje. U této populace žádné doporučení ohledně dávky nelze učinit.

Starší pacienti Úprava dávky není nutná.

Porucha funkce ledvin U pacientů s clearance kreatininu větší než 30 ml/min není úprava dávky potřebná. U pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min se používání přípravku Amoksiklav 875/125 mg nedoporučuje, protože žádná doporučení ohledně úpravy dávek nejsou k dispozici.

Porucha funkce jaterDávkujte opatrně a v pravidelných intervalech sledujte jaterní funkce (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

Přípravek Amoksiklav je určen k perorálnímu podání. Podávejte na začátku jídla, aby se minimalizovala potenciální gastrointestinální nesnášenlivost a optimalizovala absorpce amoxicilinu/kyseliny klavulanové.

Léčbu je možno zahájit parenterálně podle souhrnu údajů o přípravku pro i.v. formulace a pak pokračovat

Strana 3 (celkem 12)

perorálním přípravkem.

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivé látky, na kterýkoli z penicilinů nebo na kteroukoli z pomocných látek.

Těžká bezprostřední hypersenzitivní reakce (např. anafylaxe) na jiná beta-laktamová antibiotika (např.cefalosporin, karbapenem nebo monobaktam) v anamnéze.

Žloutenka/zhoršení jaterních funkcí v důsledku užívání amoxicilinu/kyseliny klavulanové v anamnéze (viz bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová je nutno se pečlivě dotázat na předchozí hypersenzitivní reakce na peniciliny, cefalosporiny nebo jiná beta-laktamová antibiotika (viz body 4.3 a 4.8).

U pacientů léčených peniciliny byly hlášeny závažné a potenciálně fatální hypersenzitivní (anafylaktické) reakce. Výskyt těchto reakcí je pravděpodobnější u jedinců s hypersenzitivitou na penicilin v anamnéze a u atopiků. Pokud se alergická reakce objeví, musí být léčba kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová ukončena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba.

V případě, kdy se prokáže, že infekce je způsobena organismem (organismy) citlivým (citlivými) na amoxicilin, pak je nutno zvážit přechod z kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová na amoxicilin v souladu s oficiálními pokyny.

Tato prezentace přípravku Amoksiklav není vhodná pro použití při vysokém riziku, že předpokládané patogeny jsou rezistentní na betalaktamy, přičemž tato rezistence není zprostředkována betalaktamázami citlivými na inhibici kyselinou klavulanovou. Tato prezentace se nesmí používat k léčbě S. pneumoniaerezistentního na penicilin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na vysokých dávkách se mohou vyskytnout záchvaty křečí(viz bod 4.8).

Kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová je nutno se vyhnout v případě podezření na infekční mononukleózu, protože s touto nemocí je po podání amoxicilinu spojen výskyt morbilliformní vyrážky.

Současné používání alopurinolu během léčby amoxicilinem může zvýšit pravděpodobnost alergických kožních reakcí.

Dlouhodobé užívání může příležitostně vést k přerůstání necitlivých organismů.

Výskyt generalizovaného erytému spojeného s výskytem pustul doprovázený horečnatým stavem na začátku léčby může být symptomem akutní generalizované exantematózní pustulózy (viz bod 4.8). Tato reakce vyžaduje vysazení přípravku Amoksiklav a kontraindikuje jakékoli následné podávání amoxicilinu.

Kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová se musí používat opatrně u pacientů s prokázanou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Jaterní příhody byly hlášeny převážně u mužů a u starších pacientů a mohou souviset s dlouhodobou léčbou. Tyto příhody byly u dětí hlášeny jen velmi vzácně. U všech populací se projevy a symptomy obvykle objeví během léčby nebo krátce po ní, nicméně v některých případech nemusí být zjevné ani několik týdnů po ukončení léčby. Jsou obvykle reverzibilní. Jaterní příhody mohou být těžké, přičemž za mimořádně

vzácných okolností byla hlášena úmrtínebo u pacientů užívajících další medikaci, o níž je známo, že má potenciál k navození jaterních ú

Strana 4 (celkem 12)

. Téměř vždy k nim došlo u pacientů se závažnou základní chorobou

činků (viz

bod 4.8).

U téměř všech antibiotik, včetně amoxicilinu, byla hlášena kolitida související s antibiotiky, jejíž závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující (viz bod 4.8). Proto je důležité, aby tato diagnóza byla zvážena u pacientů, kteří mají průjem v průběhu nebo po podávání jakéhokoli antibiotika. Pokud se kolitida související s antibiotiky objeví, musí být přípravek Amoksiklav ihned vysazen, musí proběhnout konzultaces lékařem a nasazena odpovídající léčba. V této situaci jsou antiperistaltika kontraindikována.

Při dlouhodobé léčbě se doporučuje pravidelné hodnocení systémových funkcí orgánů, včetně renálních, jaterních a krvetvorných funkcí.

U pacientů léčených kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová bylo vzácně hlášeno prodloužení protrombinového času. Při současném předepisování antikoagulancií je nutno provádět příslušné sledování. Může být nezbytná úprava dávky perorálních antikoagulancií, aby se udržela požadovaná hladina antikoagulace (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutno dávku upravit podle stupně poruchy (viz bod 4.2).

U pacientů se sníženou tvorbou moči byla velmi vzácně pozorována krystalurie, převážně při parenterální léčbě. Při podávání vysokých dávek amoxicilinu se doporučuje udržovat odpovídající příjem tekutin a výdej moči, aby se snížila možnost krystalurie amoxicilinu. U pacientů s katetry v močovém měchýři je nutno pravidelně sledovat průchodnost katetru (viz bod 4.9).

Při léčbě amoxicilinem je nutno užívat enzymatické glukosaoxidázové metody při testování přítomnosti glukosy v moči, protože u neenzymatických metod se mohou objevit falešně pozitivní výsledky.

Přítomnost kyseliny klavulanové v přípravku Amoksiklav může navodit nespecifickou vazbu IgG a albuminu na membrány červených krvinek, což vede k falešně pozitivnímu Coombsovu testu.

Existují hlášení pozitivních výsledků testů využívajících testu Bio-Rad Platelia Aspergillus EIA firmy Bio-Rad Laboratories u pacientů léčených kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová, u nichž se následně zjistí, že infikováni Aspergillem nejsou. Při použití testu Bio-Rad Platelia Aspergillus EIA firmy Bio-Rad Laboratories byly hlášeny zkřížené reakce s ne-Aspergillovými polysacharidy a polyfuranosami. Proto je nutno pozitivní výsledky testu u pacientů léčených kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová interpretovat opatrně a potvrdit je jinými diagnostickými metodami.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulanciaPerorální antikoagulancia a penicilinová antibiotika se v praxi široce používají bez hlášených interakcí. V literatuře se však vyskytují případy zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru u pacientů léčených acenokumarolem nebo warfarinem, kterým je předepsána kúra amoxicilinu. Pokud je souběžné podávání nezbytné, musí být při nasazení nebo vysazení amoxicilinu pečlivě sledován protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr. Navíc může být nutná úprava dávky perorálních antikoagulancií (viz body 4.4 a 4.8).

MethotrexátPeniciliny mohou snižovat vylučování methotrexátu, což vede k potenciálnímu zvýšení toxicity.

Probenecid Současné užívání probenecidu se nedoporučuje. Probenecid snižuje renální tubulární sekreci amoxicilinu. Současné užívání probenecidu může vést ke zvýšeným a prodlouženým krevním hladinám amoxicilinu, nikoli však kyseliny klavulanové.

4.6

Strana 5 (celkem 12)

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíStudie na zvířatech neukazují na přímé či nepřímé účinky pokud jde o březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Omezené údaje o používání kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová během těhotenství u lidí na zvýšené riziko vrozených malformací neukazují. V jedné studii na ženách s předčasnou rupturou fetální membrány bylo hlášeno, že profylaktická léčba kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová může být spojena se zvýšeným rizikem nekrotizující enterokolitidy u novorozenců. Používání během těhotenství je nutno se vyhnout, ledaže by jej lékař považoval za nezbytně nutné.

KojeníObě látky se vylučují do mateřského mléka (o vlivu kyseliny klavulanové na kojené dítě není nic známo). V důsledku toho je u kojence možný vznik průjmu a houbových infekcí sliznic, takže může být nutné kojení přerušit. Kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová se smí při kojení používat, pouze pokud ošetřující lékař vyhodnotí poměr riziko/přínos.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie o vlivu na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Mohou se však vyskytnout nežádoucí účinky (např. alergické reakce, točení hlavy, křeče), které mohou schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje ovlivnit (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem, nauzea a zvracení. Nežádoucí účinky odvozené z klinických studií a poregistračního sledování, setříděné pomocí třídy orgánových systémů MedDRA, jsou uvedeny dále.

Ke klasifikaci nežádoucích účinků je použita následující terminologie. Velmi časté (1/10) Časté (1/100 až <1/10) Méně časté(1/1 000 až <1/100) Vzácné (1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestaceKandidóza sliznic a kůže

Časté

Přerůstání citlivých organismů

Není známo

Poruchy krve a lymfatického systémuReverzibilní leukopenie (včetně neutropenie)

Vzácné

Trombocytopenie

Vzácné

Reverzibilní agranulocytóza

Není známo

Hemolytická anémie

Není známo

Prodloužení doby krvácení a protrombinového času

1

Není známo

Poruchy imunitního systému

10

Angioneurotický edém

Není známo

Anafylaxe

Není známo

Syndrom podobný sérové nemoci

Není známo

HypersenPoruchy

Strana 6 (celkem 12)

zitivní vaskulitida

Není známo

nervového systému

Závratě

Méně časté

Bolesti hlavy

Méně časté

Reverzibilní hyperaktivita

Není známo

Křeče

2

Není známo

Gastrointestinální poruchyPrůjem

Velmi časté

Nauzea

3

Časté

Zvracení

Časté

Poruchy trávení

Méně časté

Kolitidy související s antibiotiky

4

Není známo

Černý, potažený jazyk

Není známo

Poruchy jater a žlučových cestZvýšení AST a/nebo ALT

5

Méně časté

Hepatitida

6

Není známo

Cholestatická žloutenka

6

Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně

7

Kožní vyrážka

Méně časté

Svědění

Méně časté

Kopřivka

Méně časté

Erythema multiforme

Vzácné

Stevens-Johnsonův syndrom

Není známo

Toxická epidermální nekrolýza

Není známo

Bulózní exfoliativní dermatitida

Není známo

Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)

9

Není známo

Poruchy ledvin a močových cestIntersticiální nefritida

Není známo

Krystalurie

8

Není známo

1 Viz bod 4.4 2 Viz bod 4.4 3 Nauzea je častěji spojována s vyššími perorálními dávkami. Pokud jsou gastrointestinální reakce evidentní, lze je omezit užíváním přípravku Amoksiklav na začátku jídla. 4 Včetně pseudomembranózní kolitidy a hemoragické kolitidy (viz bod 4.4) 5 U pacientů léčených betalaktamovými antibiotiky bylo zjištěno mírné zvýšení AST a/nebo ALT, nicméně význam těchto zjištění není znám. 6 Tyto příhody byly zaznamenány u jiných penicilinů a cefalosporinů (viz bod 4.4). 7 Pokud se objeví jakákoli hypersenzitivní dermatitida, musí být léčba ukončena (viz bod 4.4). 8 Viz bod 4.9 9 Viz bod 4.4 10 Viz body 4.3., 4.4

4.9

Předávkování

Symptom

Strana 7 (celkem 12)

y a projevy předávkování

Mohou být zřejmé gastrointestinální symptomy a poruchy rovnováhy tekutin a elektrolytů. Byla pozorována krystalurie amoxicilinu, v některých případech vedoucí k selhání ledvin (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů na vysokých dávkách se mohou objevit křeče.

Bylo hlášeno, že se amoxicilin sráží v katetrech močového měchýře, převážně po intravenózním podání velkých dávek. Je nutno pravidelně sledovat průchodnost katetru (viz bod 4.4)

Léčba intoxikaceGastrointestinální symptomy lze léčit symptomaticky, přičemž je nutno věnovat pozornost rovnováze tekutin a elektrolytů.

Kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová lze z oběhu odstranit hemodialýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci; kombinace penicilinovéhoantibiotika s inhibitorem beta-laktamázy,ATC kód: J01CR02

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Mechanismus účinkuAmoxicilin je semisyntetický penicilin (beta-laktamové antibiotikum), které inhibuje jeden nebo víceenzymů (často označovaných jako penicilin vážící proteiny, PBPs) při biosyntéze bakteriálníhopeptidoglykanu, což je integrální strukturní složka bakteriální stěny. Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, po čemž obvykle následuje lýza buňky a její smrt.

Amoxicilin je citlivý na degradaci betalaktamázami vytvářenými rezistentními bakteriemi, takže spektrum aktivity samotného amoxicilinu nezahrnuje organismy, které tyto enzymy vytvářejí.

Kyselina klavulanová je betalaktam strukturně příbuzný penicilinům. Inaktivuje některé beta-lakatamázy, čímž brání inaktivaci amoxicilinu. Kyselina klavulanová samotná nemá klinicky využitelné antibakteriální účinky.

Vztah farmakokinetika/farmakodynamika

Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T>MIC) se považuje za hlavní determinantu účinnosti amoxicilinu.

Mechanismy rezistence Hlavními dvěma mechanismy rezistence na kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová jsou:

-

inaktivazměn

ce bakteriálními beta-laktamázami

-

a v proteinech vážících penicilin vedoucí ke snížení afinity antibiotika k cílové buňce.

Méně častými mechanismy přispívajícími k bakteriální rezistenci mohou být neprůchodnost bakterilní stěnou nebo mechanismus efluxní pumpy.

Limitní hodnotyLimitní hodnoty MIC pro kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová jsou stanoveny Evropským výborempro stanovení antimikrobiální citlivosti (EUCAST)

Organismus

Limitní hodnoty citlivosti (g/ml)

Citlivý

Středně citlivý

Rezistentní

Haemophilus influenzaeMoraxella cat

Strana 8 (celkem 12)

1

≤ 1

-

> 1

arrhalis1

≤ 1

-

> 1

Staphylococcus aureus 2

≤ 2

-

> 2

Koaguláza negativní stafylokoky 2

≤ 0,25

> 0,25

Enterococcus1

≤ 4

8

> 8

Streptococcus A, B, C, G5

≤ 0,25

-

> 0,25

Streptococcus pneumoniae3

≤ 0,5

1-2

> 2

Enterobacteriaceae1,4

-

-

> 8

Gramnegativní anaeroby1

≤ 4

8

> 8

Grampozitivní anaeroby1

≤ 4

8

> 8

Limitní hodnoty nesouvisející s žádnými druhy1

≤ 2

4-8

> 8

1 Hlášené hodnoty jsou pro koncentrace amoxicilinu. Pro účely testování citlivosti je koncentracekyseliny klavulanové fixována na 2 mg/l. 2 Hlášené hodnoty jsou koncentrace oxacilinu. 3 Limitní hodnoty v tabulce jsou založeny na limitních hodnotách ampicilinu. 4 Limitní hodnota rezistence R>8 mg/l zajišťuje, že všechny izoláty s mechanismy rezistence jsou hlášeny jako rezistentní. 5 Limitní hodnoty v tabulce jsou založeny na limitních hodnotách benzylpenicilinu.

Prevalence rezistence se u zvolených druhů může lišit geograficky a v čase, přičemž je žádoucí znát místní informace o rezistenci, zejména při léčení těžkých infekcí. V případě potřeby je nutno vyhledat radu odborníka, pokud místní prevalence rezistence je taková, že užitečnost léčiva je u přinejmenším několika typů infekcí sporná.

Běžně citlivé druhyAerobní grampozitivní mikroorganismyEnterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin) £ Koaguláza negativní stafylokokyStreptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes a další betahemolytické streptokokySkupina Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismyCapnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Anaerobní mikroorganismyBacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence

AerobEnterococcus faecium

Strana 9 (celkem 12)

ní grampozitivní mikroorganismy

$

Aerobní gramnegativní mikroorganismyEscherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Vrozeně rezistentní organismyAerobní gramnegativní mikroorganismyAcinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia

Další mikroorganismyChlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Přirozená střední citlivost za nepřítomnosti získaného mechanismu rezistence. £ Všechny methicilin rezistentní stafylokoky jsou rezistentní na kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová 1 Streptococcus pneumoniae, které jsou rezistentní na penicilin se touto prezentací kombinaceamoxicilin/kyselina klavulanová nesmějí léčit (viz body 4.2 a 4.4). 2 V některých zemích EU byly kmeny se sníženou citlivostí hlášeny s frekvencí vyšší než 10 %.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Amoxicilin a kyselina klavulanová jsou při fyziologickém pH ve vodném roztoku plně disociovány. Obě složky se při perorálním podání rychle a dobře absorbují. Absorpce amoxicilinu/kyseliny klavulanové je optimalizována, pokud se látky užijí na začátku jídla. Po perorálním podání jsou amoxicilin a kyselina klavulanová biologicky dostupné z přibližně 70 %. Plasmatické profily obou složek jsou podobné a čas do dosažení maximální plasmatické koncentrace (Tmax) je v obou případech přibližně 1 hodina. Výsledky farmakokinetické studie, kde byla kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová (875 mg/125 mg tablety, podávané dvakrát denně) podávána nalačno skupinám zdravých dobrovolníků, jsou uvedeny dále.

Průměrná hodnota (± SD) farmakokinetických parametrů

Dávka

Cmax

Tmax *

AUC (0-24h) T 1/2

Podaná (podané) aktivní látka(látky)

(mg)

(g/ml)

(h)

((g.h/ml)

(h)

Amoxicilin

AMX/CA 875 mg/125 mg

875

11,64 ±2,78

1,50 (1,0-2,5)

53,52

±12,31

1,19

± 0,21

Kyselina klavulanová

125

Strana 10 (celkem 12)

AMX/CA 875 mg/125 mg

2,18

±0,99

1,25 (1,0-2,0)

10,16 ±3,04

0,96

±0,12

AMX – amoxicilin, CA – kyselina klavulanová* Medián (rozmezí)

Sérové koncentrace amoxicilinu a kyseliny klavulanové dosahované při použití kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová jsou podobné koncentracím navozeným po perorálním podání ekvivalentních dávek amoxicilinu nebo kyseliny klavulanové samotných.

Distribuce

Asi 25 % celkové plasmatické kyseliny klavulanové a 18 % celkového plasmatického amoxicilinu je navázáno na protein. Zdánlivý distribuční objem je okolo 0,3 až 0,4 l/kg pro amoxicilin a okolo 0,2 l/kg pro kyselinu klavulanovou.

Po intravenózním podání byl jak amoxicilin, tak kyselina klavulanová nalezeny ve žlučníku, abdominální tkáni, kůži, tukové tkáni, svalové tkáni, synoviální a peritoneální tekutině, žluči a hnisu. Amoxicilin se odpovídajícím způsobem nedistribuuje do cerebrospinální tekutiny.

Ze studií na zvířatech nejsou pro žádnou ze složek žádné důkazy o významné retenci ve tkáních materiálu odvozeného od léčiva. Amoxicilin, jako většina penicilinů, lze detekovat v mateřském mléce. V mateřském mléce lze rovněž detekovat stopová množství kyseliny klavulanové (viz bod 4.6).

Bylo prokázáno, že jak amoxicilin, tak kyselina klavulanová prostupují placentální bariérou (viz bod 4.6).

Biotransformace

Amoxicilin se částečně vylučuje do moči jako neaktivní kyselina penicilinová v množstvích ekvivalentních až 10 až 25 % počáteční dávky. Kyselina klavulanová se u člověka rozsáhle metabolizuje a vylučuje se do moči a stolice a jako oxid uhličitý se vydechuje do vzduchu.

Eliminace

Hlavní cestou eliminace amoxicilinu je vylučování ledvinami, zatímco pro kyselinu klavulanovou je to jak renálními, tak nerenálními mechanismy.

Kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová má u zdravých subjektů střední hodnotu poločasu eliminace přibližně jednu hodinu a střední hodnotu celkové clearance přibližně 25 l/h. Po podání jediné tablety kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová 250 mg/125 mg nebo 500 mg/125 mg se přibližně 60 až 70 % amoxicilinu a přibližně 40 až 65 % kyseliny klavulanové vyloučí v nezměněné formě do moči během prvních 6 hodin. Různé studie zjistily, že do moči se za 24 hodin vyloučí 50 až 85 % amoxicilinu a mezi 27až 60 % kyseliny klavulanové. V případě kyseliny klavulanové se největší množství léčiva vyloučí během prvních 2 hodin po podání. Současné užívání probenecidu prodlužuje vylučování amoxicilinu, ale neprodlužuje renální exkreci kyseliny klavulanové (viz bod 4.5).

Věk

Poločas eliminace amoxicilinu je u dětí ve věku 3 měsíců až 2 roky a u starších dětí a dospělých podobný. U velmi malých dětí (včetně předčasně narozených novorozenců) nesmí v prvním týdnu života interval podávání kvůli nezralosti renální cesty eliminace přesáhnout dvakrát denně. Jelikož u starších pacientů je větší pravděpodobnost poklesu renálních funkcí, je nutno při volbě dávky postupovat opatrně, přičemž může být užitečné sledovat renální funkce.

Pohlaví

Po perorálním podání kombinacežádný významný vliv na f

Strana 11 (celkem 12)

amoxicilin/kyselina klavulanová zdravým mužům a ženám nemělo pohlaví

armakokinetiku ani amoxicilinu, ani kyseliny klavulanové.

Porucha funkce ledvin

Celková sérová clearance kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová se přímo úměrně snižuje s poklesem renálních funkcí. Snížení clearance léčiva je pravděpodobnější u amoxicilinu, než u kyseliny klavulanové, protože ledvinami se vylučuje větší podíl amoxicilinu. Dávky při poruše funkce ledvin tedy musí být takové, aby se zabránilo nevhodné akumulaci amoxicilinu a udržely se odpovídající hladiny kyseliny klavulanové (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Pacientům s poruchou funkce jater je nutno dávky podávat opatrně a je nutno pravidelně sledovat jaterní funkce.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje založené na bezpečnostní farmakologii, studiích genotoxicity a toxicity na reprodukci neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi.

Studie toxicity s opakovanými dávkami provedené na psech s kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová prokázaly podráždění žaludku a změnu barvy jazyka.

Studie karcinogenity nebyly s kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová ani s jejími složkami provedeny.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro: koloidní bezvodý oxid křemičitý, krospovidon, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosaPotah tablety: hydroxypropylcelulosa, ethylcelulosa, polysorbát 80, triethyl-citrát, mastek, oxid titaničitý(E171).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 rokyTento léčivý přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistry (Al/Al) v krabičkách po 10 potahovaných tabletách (2x5).Blistry (Al/Al) v krabičkách po 14 potahovaných tabletách (2x7).Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Strana 12 (celkem 12)

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko.

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/ 496/00-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18. 10. 2000 / 13.1.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

16.6.2010