Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls122689/2012 a příloha ke sp.zn.sukls29109/2012

Příbalová informace: informace pro uživatele

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety

Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety

Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety

(atorvastatinum/amlodipinum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této přípbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.

Co je přípravek Amlator a k čemu se užívá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Amlator užívat

3.

Jak se přípravek Amlator užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Uchovávání přípravku Amlator

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Amlator a k čemu se používá

Přípravek Amlator je kombinovaný přípravek, který obsahuje dvě léčivé látky, atorvastatin a amlodipin.

Přípravek Amlator je určen pro substituční léčbu u těch dospělých pacientů, kteří jsou dostatečně léčeni amlodipinem a atorvastatinem podávanými samostatně ve stejných dávkách, které jsou v kombinaci a kteří mají vysoký krevní tlak (hypertenzi) spolu s jedním z následujících stavů:

- zvýšené hladiny cholesterolu (stav nazývaný primární hypercholesterolemie) nebo současně

zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridů (stav nazývaný kombinovaná nebo smíšená hyperlipidemie)

- zvýšené

hladiny

cholesterolu

dědičného

původu

(stav

nazývaný

homozygotní

hypercholesterolemie)

- potřeba prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů, u kterých je odhadované

vysoké riziko vniku první kardiovaskulární příhody, jako doplněk k úpravě dalších rizikových faktorů.

-

Přípravek Amlator není určen pro počáteční léčbu. Jakmile začnete užívat přípravek Amlator, musíte přestat užívat jednotlivé léčivé látky (léčivé přípravky obsahující amlodipin a atorvastatin).

Během léčby musíte i nadále dodržovat standardní nízkocholesterolovou dietu.

Pokud se Váš lékař domnívá, že jsou pro Vás vhodné obě léčivé látky zvlášť nebo pokud již užíváte léčivé přípravky s obsahem těchto léčivých látek, může Vám lékař předepsat přípravek Amlator.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Amlator užívat

Neužívejte přípravek Amlator

- pokud jste alergický/á na amlodipin nebo na atorvastatin, nebo pokud jste alergický/á na skupinu

látek nazývanou „blokátory vápníkového kanálu“ nebo na kterýkoli lék podobný atorvastatinu ke snížení tuků v krvi nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

- máte-li velmi nízký krevní tlak (hypotenze).

- máte-li závažné zúžení aortální srdeční chlopně (aortální stenóza) nebo kariogenní šok (stav, při

kterém srdce není schopno dostatečně zásobovat tkáně krví).

- trpíte-li srdečním selháním po srdečním infarktu.

- pokud máte nebo jste někdy měl/a onemocnění jater.

- pokud jste někdy měl/a neobvyklé výsledky krevních jaterních testů nejasné příčiny.

- pokud jste žena v reprodukčním věku a neužíváte vhodnou antikoncepci.

- pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete.

- pokud kojíte.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Amlator se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

- pokud máte srdeční selhání.

- pokud jste nedávno prodělal/a srdeční záchvat.

- pokud máte výrazně zvýšení krevní tlak (hypertenzní krize).

- pokud jste někdy měl/a cévní mozkovou příhodu (mrtvici) s krvácením do mozku nebo máte

v mozku po předchozí cévní mozkové příhodě malé kapsy naplněné tekutinou.

- pokud trpíte onemocněním ledvin.

- pokud máte sníženou funkci štítné žlázy (hypotyreóza).

- pokud jste v minulosti trpěl/a opakovanými nebo nevysvětlenými bolestmi svalů, pokud máte

v osobní anamnéze nebo rodinné anamnéze onemocnění svalů.

- pokud se u Vás v minulosti objevily svalové obtíže během léčby jinými léky snižujícími hladinu

tuků v krvi (např. ostatní statiny nebo léky ze skupiny fibrátů).

- pokud pravidelně konzumujete nadměrné množství alkoholu.

- pokud jste v minulosti prodělal/a onemocnění jater.

- pokud je Vám více než 70 let.

Před užitím přípravku Amlator se poraďte se svým lékařem

- máte-li závažné selhání dechu.

Pokud se Vás některý z výše uvedených bodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy předtím, než Vám přípravek Amlator předepíše, případně i v průběhu léčby tímto přípravkem; na jejich základě bude moci určit riziko svalových nežádoucích účinků. Riziko svalových nežádoucích účinků, např. rabdomyolýzy, je zvýšeno při souběžném užívání určitých léků (viz bod 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Děti a dospívající

Přípravek Amlator není vzhledem k nedostatku údajů týkajících se bezpečnosti a účinnosti doporučen pro užití u dětí a dospívajících.

Další léčivé přípravky a přípravek Amlator

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat.

Některé z těchto léků mohou ovlivňovat účinek přípravku Amlator nebo jejich účinek může být ovlivněn přípravkem Amlator. Toto vzájemné ovlivnění může způsobit nižší účinnost jednoho nebo obou léků. Také to může zvýšit riziko nebo závažnost některých nežádoucích účinků, včetně významného onemocnění svalů, nazývaného rabdomyolýza (popsané v bodu 4).

- Některá antibiotika nebo protiplísňové přípravky, např. erythromycin, klarithromycin,

telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová .

- Jiné léky používané ke snížení hladin lipidů v krvi: např. gemfibrozil, ostatní fibráty, kolestipol.

- Některé blokátory vápníkového kanálu používané k léčbě anginy pectoris nebo vysokého tlaku

krve, např. amlodipin, diltiazem; léky používané k úpravě srdečního rytmu, např. digoxin, verapamil, amiodaron.

- Léky, které mění činnost imunitního systému, např. cyklosporin.

- Léky používané k léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, idinavir, darunavir atd.

- Další léky, o kterých je známo, že vzájemně působí s přípravkem Amlator, zahrnují: ezetimib

(který snižuje cholesterol), warfarin (lék proti srážení krve), perorální antikoncepce, stiripentol (lék proti křečím u epilepsie), cimetidin (užívaný při pálení žáhy a u peptických vředů), fenazon (lék proti bolesti) a antacida (léky proti trávicím obtížím s obsahem hliníku a hořčíku).

- Dantrolen (infuze při závažných abnormalitách tělesné teploty).

- Volně prodejný přípravek třezalka tečkovaná (hypericum perforatum)

Přípravek Amlator může Váš krevní tlak snížit ještě více, pokud již užíváte jiné přípravky na léčbu vysokého krevního tlaku.

Přípravek Amlator s jídlem, pitím a alkoholem

Přípravek Amlator můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.

Grapefruitový džus

Osoby užívající přípravek Amlator nemají kozumovat grapefruitový džus a grapefruity. To proto, že grapefruit a grapefruitový džus mohou vést ke zvýšení hladin léčivé látky, amlodipinu, v krvi, což může způsobit nepředvídatelné zvýšení účinku přípravku Amlator na snížení krevního tlaku.

Alkohol

Během léčby tímto přípravkem se vyhýbejte nadměrné konzumaci alkoholu. Pro více informací viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Amlator užívat“.

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek Amlator, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Neužívejte přípravek Amlator jste-li v reprodukčním věku, pokud neužíváte spolehlivou antikoncepční metodu.

Neužívejte přípravek Amlator, pokud kojíte.

Bezpečnost přípravku Amlator během těhotenství a kojení nebyla prokázána. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Obvykle tento přípravek neovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje, pokud Vám tablety způsobují nevolnost, závratě nebo únavu nebo bolest hlavy, rozostřené vidění nebo ovlivňují Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje jakýmkoli jiným způsobem.

3.

Jak se přípravek Amlator užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Před začátkem léčby přípravkem Amlator Vám lékař nasadí nízkocholesterolovou dietu, kterou budete dodržovat v průběhu léčby přípravkem Amlator.

Dospělí

Dávka přípravku Amlator předepsaná lékařem může být jedna potahovaná tableta přípravku Amlator 10 mg/5 mg, Amlator 10 mg/10 mg, Amlator 20 mg/5 mg, nebo Amlator 20 mg/10 mg denně.

Maximální denní dávka je jedna potahovaná tableta přípravku Amlator 20 mg/10 mg.

Tablety přípravku Amlator se polykají celé a zapíjejí se vodou. Tablety můžete užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejný čas.

Řiďte se dietním doporučením svého lékaře, zvláště dodržujte dietu se sníženým obsahem tuků, pravidelně cvičte a nekuřte.

Délku léčby přípravkem Amlator určí Váš lékař.

Pokud získáte pocit, že účinek přípravku Amlator je příliš silný nebo slabý, poraďte se se svým lékařem.

Použití u starších pacientů

U starších pacientů není třeba přizpůsobovat dávku.

Použití u dětí a dospívajících

Přípravek není doporučen pro podání dětem a dospívajícím.

Pacienti s poškozením ledvin

U těchto pacientů není třeba měnit dávku.

Pacienti s poškozením jater

U těchto pacientů je třeba přípravek Amlator podávat s opatrností a pravidelné lékařské kontroly mají zahrnovat časté sledování funkce jater.

Jestliže jste užil/a více tablet přípravku Amlator, než jste měl/a

Jestliže jste užil/a více tablet přípravku Amlator, než jste měl/a, požádejte svého lékaře nebo nejbližší nemocniční zařízení o radu. Nezapomeňte si s sebou vzít zbývající množství tablet, obal od přípravku a tuto příbalovou informaci proto, aby lékaři byli schopni co nejdříve rozpoznat druh přípravku, který jste užil/a.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Amlator

Pokud jste zapomněl/a užít dávku přípravku, užijte další dávku ve stanovenou dobu.

Nezdvojnásobujte dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Amlator

Neukončujte užívání tohoto přípravku, dokud Vám to Váš lékař nedoporučí.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, přestaňte přípravek Amlator užívat a okamžitě vyhledejte lékaře nebo nemocniční zařízení:

Vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 1 000:

- Závažná alergická reakce, která způsobí otok obličeje, jazyka a hrdla, které mohou vést k velkým

dýchacím potížím.

- Závažné onemocnění s těžkým olupováním nebo otokem kůže, tvorbou puchýřů na kůži,

v ústech, na očích, genitálu a horečka. Kožní vyrážka s růžovo-červenými skvrnami, zvláště na dlaních nebo ploskách nohou, které mohou přecházet v puchýře.

- Svalová slabost, citlivost nebo bolestivost svalů, zvláště pokud se zároveň necítíte dobře nebo

máte vysokou teplotu. To může být způsobeno abnormálním rozpadem svalů, který může ohrožovat život a vést k problémům s ledvinami.

Velmi vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 10 000:

- Srdeční záchvat, abnormální srdeční rytmus

- Pokud se u Vás vyskytnou problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo tvorbou

modřin, může to být příznakem onemocnění jater. Co nejdříve kontaktujte svého lékaře.

Další možné nežádoucí účinky spojené s přípravkem Amlator jsou:

Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10):

- ospalost, bolesti hlavy, závratě (zvláště na začátku léčby), pocit únavy, slabost, - zánět nosní sliznice, bolest v krku, krvácení z nosu,

- zčervenání, - palpitace (bušení srdce vnímané pacientem), - bolest břicha, nevolnost, zácpa, plynatost, porucha trávení, průjem, - bolest svalů, svalové křeče, otok kloubů, bolest kloubů a bolest v zádech, bolest končetin, - alergické reakce, - otok, - zvýšení hladiny cukru v krvi (máte-li cukrovku, musíte pravidelně sledovat hladinu Vašeho

krevního cukru),

- zvýšení hladiny krevní kreatinfosfokinázy, - výsledky krevních testů, které mohou naznačovat špatnou funkci jater.

Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100):

- zánět sliznice nosu (rhinitis/kýchání, rýma), - anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi

(máte-li cukrovku, musíte i nadále pravidelně sledovat hladinu Vašeho krevního cukru),

- změny nálady, úzkost, deprese, třes, - necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, snížení citlivosti na bolest nebo pohmat, změna

citu pro chuť, ztráta paměti,

- poruchy vidění (včetně dvojitého vidění), rozmazané vidění, - zvonění v uších a/nebo v hlavě, - bolest na hrudi, - dušnost, mdloby, nízký krevní tlak (hypotenze), - sucho v ústech, zvracení, říhání, pankreatitida (zánět slinivky břišní, který může způsobit silnou

bolest břicha a bolest v zádech spojené se silným pocitem nemoci),

- hepatitida (zánět jater), - vypadávání vlasů, červené skvrny na kůži, změna barvy kůže, vyrážka, kožní vyrážka se

svěděním, kopřivka, ekzantém, zvýšené pocení

- bolest za krkem, svalová únava, - porucha močení, zvýšená potřeba močit v noci, zvýšený počet močení - neschopnost dosáhnout erekce (impotence), gynekomastie (diskomfort nebo zvětšení prsou u

mužů i u žen),

- zvýšená teplota, necítění se dobře, bolest, periferní edém/otok - noční můry, nespavost, - pozitivita testů moči na bílé krvinky.

Vzácné (mohou postihnout až 1 osobu z 1000):

- snížení počtu krevních destiček, které může vést k neočekávanému krvácení nebo tvorbě modřin, - cholestáza (zežloutnutí kůže a očního bělma), - zmatenost, - periferní neuropatie (porucha nervů, která může způsobit slabost, brnění nebo pocit necitlivosti, - zranění šlach, - angioedém.

Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000):

- snížení počtu bílých krvinek v krvi, - svalová ztuhlost nebo napětí, kombinace ztuhlosti, třesu a/nebo poruch pohybu, - arytmie, srdeční záchvat, zánět malých krevních cév, - zvýšený růst dásní, kašel, - alergická reakce - příznaky mohou zahrnovat náhlý pískot při dýchání a bolest nebo tlak na hrudi,

otok očních víček, tváře, úst, jazyka nebo hrdla, dýchací obtíže, kolaps,

- fotosenzitivita (zvýšená citlivost kůže na sluneční záření),

- ztráta sluchu, - nafouknutí břicha, gastritis (zánět žaludeční sliznice), - jaterní selhání.

Možné nežádoucí účinky hlášené u některých statinů (léků stejného typu):

- sexuální potíže, - deprese, - dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka. - cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu

nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Amlator uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Amlator obsahuje

Léčivými látkami v přípravku Amlator jsou amlodipinum a atorvastatinum.

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety obsahuje 10 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 5 mg amlodipinum (jako amlodipini besilas) v jedné potahované tabletě.

Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety obsahuje 10 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 10 mg amlodipinum (jako amlodipini besilas) v jedné potahované tabletě.

Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety obsahuje 20 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 5 mg amlodipinum (jako amlodipini besilas) v jedné potahované tabletě.

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety obsahuje 20 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 10 mg amlodipinum (jako amlodipini besilas) v jedné potahované tabletě.

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety:

uhličitan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob (kukuřičný), sodná sůl kroskarmelosy, oxid vápenatý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), hyprolosa,

polysorbát 80, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety:

částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek.

Jak přípravek Amlator vypadá a co obsahuje toto balení

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně vyraženo “CE3”, druhá strana hladká.

Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně vyraženo “CE5”, druhá strana hladká.

Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně vyraženo “CE4”, druhá strana hladká.

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně vyraženo “CE6”, druhá strana hladká.

30 a 90 tablet je v bílém, neprůhledném PA/Al/PVC/Al blistru a papírové krabičce.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť, Maďarsko

Výrobce

Gedeon Richter Romania S.A. 99-105, Cuza Vodă Street, 540306 Târgu-Mureş Rumunsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Bulharsko:

Amlator

Česká republika: Amlator Estonsko:

DUPELCOR

Maďarsko:

Amlator

Lotyšsko:

Duplecor

Litva:

DUPLECOR

Polsko:

Amlator

Rumunsko:

Duplecor

Slovensko:

Amlator

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 29.6.2012.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls122689/2012 a příloha ke sp.zn.sukls29109/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety

Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety

Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 5 mg amlodipinum (jako amlodipini besilas).

Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 10 mg amlodipinum (jako amlodipini besilas).

Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 5 mg amlodipinum (jako amlodipini besilas).

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 10 mg amlodipinum (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně vyraženo “CE3”, druhá strana hladká.

Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně vyraženo “CE5”, druhá strana hladká.

Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně vyraženo “CE4”, druhá strana hladká.

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně vyraženo “CE6”, druhá strana hladká.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Amlator je indikován k substituční terapii u těch dospělých pacientů s hypertenzí (s nebo bez chronického stabilního onemocnění koronárních tepen), kteří jsou adekvátně kontrolováni současným podáváním amlodipinu a atorvastatinu ve stejné dávce, jaká je obsažena v kombinaci a mají současně jeden z následujících stavů:

- primární hypercholesterolemie (včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma)

nebo kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona),

- homozygotní familiární hypercholesterolemie.

- potřeba prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů, u kterých je odhadované

vysoké riziko vniku první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk k úpravě dalších rizikových faktorů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Amlator není určen pro počáteční terapii. Dávka přípravku Amlator má být stanovena titrací jednotlivých léčivých látek na základě dávkování a způsobu podání amlodipinu a atorvastatinu.

Dávkování

Poté je v souladu s výsledky titrace dávek doporučena dávka jedna tableta přípravku Amlator 10 mg/5 mg, Amlator 10 mg/10 mg, Amlator 20 mg/5 mg nebo Amlator 20 mg/10 mg denně.

Maximální denní dávka je 1 tableta přípravku Amlator 20 mg/10 mg denně.

Dávkování u starších pacientů

Účinnost a bezpečnost u pacientů starších než 70 let užívajících doporučené dávky je podobná té, která je u obecné populace. Dávka amlodipinu se má zvyšovat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Amlator u dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla dosud stanovena. Vzhledem k nedostatečným údajům týkajících se bezpečnosti a účinnosti není přípravek Amlator doporučen pro užití u dětí a dospívajících.

Dávkování u pacientů s poškozením jater

Je třeba opatrnosti při podávání atorvastatinu pacientům s poškozením jater (viz bod 4.4 a 5.2). Atorvastatin je kontraindikovaný u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

U amlodipinu nebylo ještě doporučení týkající se dávkování u pacientů s mírným a středně závažným poškozením jater stanoveno; proto se má dávka stanovovat opatrně a má se začínat na spodní hranici dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). Při stanovení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poškozením jater, je třeba dávku vytitrovat individuálně pro každého pacienta za použití volné kombinace atorvastatinu a amlodipinu.

Farmakokinetika amlodipinu u pacientů s těžkým poškozením jater nebyla studována. U pacientů s těžkým poškozením jater je třeba začínat nejnižší dávkou amlodipinu a tuto pomalu titrovat.

Dávkování u pacientů s poškozením ledvin

Změny koncentrací amlodipinu v plasmě nejsou v souladu se stupněm poškození ledvin a onemocnění ledvin neovlivňuje koncentraci atorvastatinu v plasmě ani jeho účinek na lipidy. Proto není potřeba úprava dávek (viz bod 4.4).

Amlodipin není dialyzovatelný.

Způsob podání

Přípravek Amlator se může užívat kdykoli v průběhu dne, bez závislosti na příjmu potravy.

4.3

Kontraindikace

- Přecitlivělost na léčivé látky nebo na dihydropyridiny nebo statiny nebo na kteroukoli pomocnou

látku uvedenou v bodě 6.1,

- Těžká hypotenze,

- Šok (včetně kardiogenního šoku),

- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza),

- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu,

- Aktivní jaterní onemocnění nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových transamináz na více

než trojnásobek normálních hodnot (viz bod 4.4),

- Těhotenství, období kojení a ženy ve fertilním věku, které neužívají vhodnou kontracepční

metodu (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované u pacientů se srdečním selháním stupně NYHA III a IV byl hlášen vyšší výskyt edému plic ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciového kanálu, včetně amlodipinu, je třeba používat s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnosti a riziko mortality.

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Vliv na játra

Před zahájením léčby by měly být provedeny funkční jaterní testy a dále by měly být pravidelně kontrolovány. Je třeba provést funkční jaterní testy u pacientů, u kterých se objeví známky nebo příznaky svědčící pro jaterní onemocnění. Pacienti, u kterých se objeví zvýšené hladiny transamináz, by měli být sledováni, dokud se abnormality neupraví. Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních transamináz (enzymů ALT nebo AST) oproti horní hranici normálních hodnot (ULN), je doporučeno snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Amlator (viz bod 4.8).

U pacientů s poškozením jaterní funkce je prodloužený poločas amlodipinu a jsou vyšší hodnoty AUC; doporučné dávkování nebylo stanoveno. Amlodipin je proto třeba podávat v počáteční dávce na dolní hranici dávkovacího rozmezí a je třeba opatrnosti jak při počáteční léčbě, tak při zvyšování dávky. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být třeba pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování.

Přípravek Amlator by měl být podáván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (studie SPARCL)

Z post-hoc analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že existuje vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou

hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Použití u starších pacientů

U starších pacientů je třeba zvyšovat dávky opatrně (viz bod 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Amlator není určen k užití u dětí.

Použití u selhání ledvin

Amlodipin může být u těchto pacientů užíván v normálních dávkách. Změny koncentrací amlodipinu v plasmě nejsou v souladu se stupněm poškození ledvin. Amlodipin není odstranitelný dialýzou.

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou ve vzácných případech progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> 10 ULN - horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání.

Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Před zahájením léčby

Amlator je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

- poškození ledvin; - hypotyreóza; - osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění; - svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze; - jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo konzumace značného množství alkoholu; - u starších pacientů (věk > 70 let), nezbytnost tohoto opatření je třeba zvážit podle přítomnosti

dalších faktorů predisponujících pro vznik rhabdomyolýzy.

- stavy, kdy může dojít ke zvýšení hladin v plasmě, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní

populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je doporučeno klinicky monitorovat. Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (> 5x ULN), léčba by neměla být zahájena.

Měření kreatinkinázy

Plasmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení, nebo za přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež by mohla ztěžovat správnou interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5x ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5-7 dnů.

Opatření během léčby:

- Pacient musí být na začátku terapie poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu bolesti svalů,

svalových křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li tyto stavy provázeny malátností a horečkou.

- Objeví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem Amlator, je třeba změřit hladiny CK. Jsou-li

hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.

- Jsou-li svalové symptomy závažné a snižují-li denní komfort pacienta, je třeba uvážit přerušení

léčby, i když hladiny CK jsou ≤ 5x ULN.

- Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání

přípravku Amlator v nejnižších dávkách, je však nutné pečlivé sledování pacienta.

- Je třeba přerušit podávání atorvastatinu, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladiny

CK (> 10x ULN) nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza nebo je na ni podezření.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Riziko vzniku rhabdomyolýzy se zvyšuje, pokud je atorvastatin podáván současně s některými léky, které mohou zvyšovat plasmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteáz včetně ritonaviru lopinaviru, atazantaviru, indinaviru , darunaviru atd.). Riziko vzniku myopatie může být také zvýšené při současném užívání gemfibrozilu a ostatních derivátů kyseliny fibrové, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, je třeba místo těchto léčivých přípravků použít alternativní terapii (bez interakcí).

V případě, že je podávání těchto léčivých přípravků současně s atorvastatinem nezbytné, je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika souběžné medikace. Pokud jsou pacienti léčeni přípravky, které zvyšují plasmatickou hladinu atorvastatinu, je doporučována nižší maximální dávka atorvastatinu. Navíc, v případě silných inhibitorů CYP3A4, je třeba zvážit nižší počáteční dávku a je doporučeno vhodné klinické monitorování těchto pacientů.

Nedoporučuje se kombinace atorvastatinu a kyseliny fusidové. Během léčby kyselinou fusidovou může být vhodné dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

Intersticiální onemocnění plic

Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, především u dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření rozvoje intersticiálního onemocnění plic, je nutné léčbu statiny ukončit.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V interakční studii u zdravých jedinců vedlo současné podání 80 mg atorvastatinu a 10 mg amlodipinu k 18%nímu zvýšení AUC atorvastatinu. Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu a 80 mg atorvastatinu vedlo k nevýznamným změnám farmakokinetických parametrů atorvastatinu v ustáleném stavu.

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí kombinace atorvastatin/amlodipin s ostatními léčivými přípravky, nicméně byly provedeny studie, které sledovaly interakce samotného amlodipinu nebo atorvastatinu, jak je popsáno níže.

Interakce spojené s amlodipinem

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: Současné podávání amlodipinu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako je erythromycin nebo

klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinický význam těchto farmakokinetických variací může být větší u starších pacientů. Proto může být třeba klinické monitorování a přizpůsobení dávky.

Induktory CYP3A4: Nejsou dostupná data týkající se účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, hypericum perforatum) může snížit plasmatické koncentrace amlodipinu. Je třeba opatrnost při současném užití amlodipinu a induktorů CYP3A4.

Současné užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byla po podání verapamilu a intravenózního datrolenu pozorována komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalemií. Vzhledem k riziku hyperkalemie se doporučuje vyhnout se užití blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertemie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Antihypertenzivní účinek amlodipinu se sčítá s antihypertezivním účinkem jiných léčivých přípravků, které mají antihypertenzivní účinky.

V klinických studiích interakcí neovlivňoval amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu nebo cyklosporinu.

Interakce spojené s atorvastatinem

Účinky jiných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizovaný cytochromem P4503A4 (CYP3A4) a je substrátem trasportních proteinů OATP1B1 jaterní buňky. Současné podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4 nebo trasportní proteiny může vést ke zvýšení plasmatických koncetrací atorvastainu a ke zvýšenému riziku vzniku myopatie. Riziko může být také zvýšené současným podáváním atorvastatinu a jiných léčivých přípravků, které mají schopnost vyvolat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Silné inhibitory CYP3A4 vedly k výrazně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace níže). Je třeba se vyvarovat současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteáz včetně ritonaviru lopinaviru, atazantaviru, indinaviru, darunaviru atd

), je-li to možné. V případě, že není možné se vyhnout podávání těchto

léčivých přípravků současně s atorvastatinem, je třeba zvážit nižší počáteční a maximální dávku a je doporučeno vhodné klinické monitorování těchto pacientů (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvyšovat plasmatické hladiny atorvastatinu (viz tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé tím, že inhibují účinek CYP3A4 a současné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto je při současném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 třeba zvážit nižší maximální dávky atorvastatinu a vhodné klinické monitorování pacienta. Klinické monitorování je doporučeno na počátku léčby inhibitory nebo po změně jejich dávky.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P 450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu.

S ohledem na duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky) se doporučuje současné podávání atorvastatinu s rifampicinem, neboť opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu. Nicméně, účinek rifampicinu na koncentraci atorvastatinu v hepatocytech není znám a pokud se není možné vyhnout současnému podávání, je třeba pacienta pečlivě sledovat s ohledem na účinnost.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvyšovat systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Účinek inhibice jaterních transportérů zpětného vychytávání na koncetraci atorvastatinu v hepatocytech není známý. Pokud není možné se vyhnout současnému podávání, je doporučeno snížení dávky a klinické monitorování účinku (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném podání derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšené. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, je třeba užít nejnižší dávku atorvastatinu, která povede k dosažení terapeutického cíle, a pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Ezetimib

Podávání samotného ezetimibu je spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném užití ezetimibu a atorvastatinu zvýšené. Je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol

Plasmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (asi o 25%) při současném užívání atorvastatinu s kolestipolem. Nicméně účinek na lipidy byl vyšší při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu než u podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Interakční studie s atorvastatinem a kyselinu fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly po uvedení na trh při souběžné léčbě atorvastatinem a kyselinou fusidovou hlášeny nežádoucí účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Mechanismus interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Účinek atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Současné opakované užívání digoxinu a 10 mg atorvastatinu mírně zvýšilo plasmatickou koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je nutné přiměřeně kontrolovat.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu v plasmě.

Warfarin

V klinické studii u pacientů s chronickou terapií warfarinem způsobilo současné podávání 80 mg atorvastatinu denně a warfarinu malé zkrácení protrombinového času asi o 1,7 sekund během prvních 4 dnů, stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen velmi vzácně případy klinicky významných interakcí s antikaogulancii, je třeba u pacienů užívajících kumarinová antikoagulancia vyšetřit protrombinový čas před začátkem léčby atorvastatinem a dostatečně často během začátku léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Jakmile dojde k ustálení hodnoty protrombinového času, může být sledovaný

v intervalech, které jsou u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii obvyklé. Pokud dojde ke změně dávky atorvastatinu nebo je léčba přerušena, je třeba celý proces zopakovat. Léčba atorvastatinem nebyla spojena u pacientů, kteří antikoagulancia neužívají, s krvácením nebo změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Účinek současně užívaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně

užívaný

léčivý

přípravek a dávkovací schéma

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2xdenně/ ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dní (dny 14-21)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4krát

V

případě,

že

současné

podávání s atorvastatinem je nezbytné, nemá se překročit dávka 10 mg atorvastatinu denně. Doporučuje se klinické sledování těchto pacientů.

Cyklosproin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg jednou denně po dobu 28 dnů

↑ 8,7krát

Lopinavir 400 mg 2x denně/ ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dní

20 mg jednou denně po dobu 4 dní

↑ 5,9krát

V

případě,

že

současné

podávání s atorvastatinem je nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Pokud dávky atorvastatinu přesahují

20

mg,

je

doporučeno klinické sledování těchto pacientů.

Klarithromycin 500 mg 2xdenně, 9 dní

80 mg jednou denně po dobu 8 dní

↑ 4,4krát

Sachinavir 400 mg 2xdenně/ ritonavir 300 mg 2xdenně od 5-7. dne, zvýšeno na 400 mg 2xdenně 8.den, dny 5-18, 30 minut po užití atorvastatinu

40 mg jednou denně po dobu 4 dní

↑ 3,9krát

V

případě,

že

současné

podávání s atorvastatinem je nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Pokud dávky atorvastatinu přesahují

40

mg,

je

doporučeno klinické sledování těchto pacientů.

Darunavir 300 mg 2xdenně/ ritonavir 100 mg 2xdenně, 9 dní

10 mg jednou denně po dobu 4 dní

↑ 3,3krát

Itrakonazol 200 mg jednou denně, 4 dny

40 mg, jedna dávka

↑ 3,3krát

Fosamprenavir 700 mg 2xdenně/ ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dní

10 mg jednou denně po dobu 4 dní

↑ 2,5krát

Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dní

10 mg jednou denně po dobu 4 dní

↑ 2,3krát

Nelfinavir 1250 mg 2xdenně, 14 dní

10 mg jednou denně po dobu 28 dní

↑ 1,7krát^

Žádné specifické doporučení.

Grepfruitová šťáva, 240 ml, jednou denně *

40 mg, jedna dávka

↑ 37 %

Není doporučeno současné požití

velkého

množství

grepfruitové

šťávy

a

atorvastatinu.

Diltiazem 240 mg jednou denně, 28 dní

40 mg, jedna dávka

↑ 51 %

Na začátku terapie a po úpravě dávky

diltiazemu

je

doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Erythromycin 500 mg 4xdenně, 7 dní

10 mg, jedna dávka

↑ 33 %^

Je doporučena nižší maximální dávka a klinické sledování těchto pacientů.

Amlodipin 10 mg, jedna dávka

80 mg, jedna dávka

↑ 18 %

Žádné specifické doporučení.

Cimetidin 300 mg 4xdenně, 2 týdny

10 mg jednou denně po dobu 4 týdnů

↓ méně než 1%^

Žádné specifické doporučení.

Antacidum s obsahem hydroxidu magnezia nebo aluminia, 30 ml 4xdenně, 2 týdny

10 mg jednou denně po dobu 4 týdnů

35 % ^

Žádné specifické doporučení.

Efavirenz 600 mg jednou denně, 14 dní

10 mg po dobu 3 dní

41 %

Žádné specifické doporučení.

Rifampicin 600 mg jednou denně,

7

dní

(souběžné

podávání)

40 mg, jedna dávka

↑ 30 %

Pokud se nelze vyhnout součanému

podávání,

je

současné podávání rifampicinu a atorvastatinu doporučno za klinického sledování.

Rifampicin 600 mg jednou denně, 5 dní (dávky oddělené)

40 mg, jedna dávka

↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg 2xdenně, 7 dní

40 mg, jedna dávka

↑ 35 %

U

těchto

pacientů

je

doporučena nižší počáteční dávka a klinické sledování.

Fenofibrát 160 mg jednou denně, 5 dní

40 mg, jedna dávka

↑ 3 %

U

těchto

pacientů

je

doporučena nižší počáteční dávka a klinické sledování.

& Údaje dané jako xkrát změna jako jednoduchý poměr mezi současným podáváním a podáváním samotného atorvastatinu (tj. 1krát = žádná změna). Údaje dané jako %změna udaná jako % rozdíl oproti atorvastatinu samotnému (tj. 0% = beze změny). # Klinická významnost viz bod 4.4 a 4.5. * Obsahuje jednu nebo více komponenet, které inhibují CYP3A4 a může zvýšit plasmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné skleničky 240 ml grepgruitové šťávy vedl také ke snížení AUC o 20,4 u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dní) vedla ke zvýšení AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních metabolitů atorvastatinu.

^ Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu.

Zvýšení je označené “↑”, snížení “↓”.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkovací schéma

Současně užívaný léčivý přípravek

Léčivý

přípravek/

dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení

80 mg jednou denně po dobu 10 dní

Digoxin

0,25

mg

jednou denně, 20 dní

↑ 15 %

Pacienty užívající digoxin je třeba pečlivě sledovat.

40 mg jednou denně po dobu 22 dní

Perorální kontraceptivum jednou denně, 2 měsíce

- norethisteron 1 mg

- ethinylestradiol 35 μg

↑ 28 %

↑ 19 %

Žádné specifické doporučení.

80 mg jednou denně po dobu 15 dní

*Fenazon 600 mg, jedna dávka

↑ 3 %

Žádné specifické doporučení.

&

Údaje dané jako %změna udaná jako % rozdíl oproti atorvastatinu samotnému (tj. 0% = beze

změny).

* Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vedlo k malému nebo nedetekovatelnému účinku na clerance fenazonu.

Zvýšení je označené “↑”, snížení “↓”.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Amlator je kontraindikován v těhotenství a během kojení (viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Bezpečnost atorvastatinu a amlodipinu u lidí v době těhotenství nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita.

Atorvastatin je v těhotenství kontraindikovaný (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Byla obdržena vzácná hlášení o kongenitálních anomáliích po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Léčba matky atorvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Aterosklerosa je chronický proces a přerušení podávání léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů během těhotenství bude mít zpravidla malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z tohoto důvodu nemá být atorvastatin podáván ženám těhotným, plánujícím těhotnenství a které mohou být těhotné. Léčba atorvastatinem má být po dobu těhotenství nebo dokud není prokázáno, že žena není těhotná, přerušena (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda amlodipin, atorvastatin nebo jejich metabolity přecházejí do mateřského mléka. U potkanů jsou plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k potenciálně závažným nežádoucím účinkům nemají ženy užívající přípravek Amlator kojit své děti (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikovaný (viz bod 4.3).

Fertilita

Atorvastatin ve studiích na zvířatech neovlivňoval samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií. Klinické údaje nejsou dostatečné k posouzení možného účinku amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly nalezeny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie zabývající se vlivem přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Amlodipin má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být jejich schopnost reagovat ovlivněna, proto je doporučena zvláště na začátku léčby opatrnost.

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly po podání atorvastatinu nebo amlodipinu podaných samostatně, se mohou vyskytnout po podání přípravku Amlator.

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem s 16 066 (8 755 atorvastatin versus 7 311 placebo) pacienty, kteří byli léčeni průměrně 53 týdnů, přerušilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků 5,2 % pacientů užívajících atorvastatin ve srovnání se 4 % pacientů užívajících placebo.

Následující tabulka ukazuje profil nežádoucích účinků atorvastatinu na základě údajů z klinických studií a široké postmarketingové zkušenosti.

Odhadnuté frekvence výskytu reakcí jsou seřazeny podle následující konvence:

časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/1,000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000).

Systém

orgánové

klasifikace MedDRA 14,1

Frekvence

Nežádoucí účinek

atorvastatin

Nežádoucí účinek

amlodipin

Infekce a infestace

Časté

nasofaryngitida

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Vzácné

trombocytopenie

Velmi vzácné

trombocytopenie, leukopenie

Poruchy imunitního systému

Časté

alergické reakce

Velmi vzácné

anafylaxe

alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

hyperglykemie

Méně časté

hypoglykemie, anorexie

Velmi vzácné

hyperglykemie

Psychiatrické poruchy

Méně časté

insomnie noční můry

insomnie, změny nálady (včetně úzkosti), deprese

Vzácné

zmatenost

Poruchy

nervového

systému

Časté

bolest hlavy

somnolence, závrať, bolesti hlavy (zvláště na začátku léčby)

Méně časté

závrať,

parestezie,

hypestezie, dysgeuzie, amnezie

synkopa, tremor, dysgeuzie, hypestezie, parestezie

Vzácné

periferní neuropatie

Velmi vzácné

hypertonie (svalová), periferní neuropatie

Poruchy oka

Méně časté

rozmazané vidění

poruchy zraku (včetně diplopie)

Vzácné

zhoršení zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté

tinitus

tinitus

Velmi vzácné

ztráta sluchu

Srdeční poruchy

Časté

palpitace

Velmi vzácné

infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a fibrilace síní)

Cévní poruchy

Časté

zčervenání

Méně časté

hypotenze

Velmi vzácné

vaskulitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

faryngolarynegeální bolest, epistaxe

Méně časté

dyspnoe, rinitis

Velmi vzácné

kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté

průjem, zácpa, flatulence, nauzea, dyspepsie

bolest břicha, nauzea

Méně časté

zvracení, bolest břicha (v epigastriu a v podbřišku), říhání, pankreatitida

zvracení, dyspepsie, změna střevní motility (včetně průjmu a zácpy), sucho v ústech

Velmi vzácné

pankreatitida, gastritida, gingivální hyperplazie

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida

Vzácné

cholestáza

Velmi vzácné

selhání jater

hepatitida, žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

uritikarie, alopecie, rash, pruritus

alopecie, purpura, změna barvy kůže, hyperhidrosa, pruritus, rash, ekzantém

Vzácné

angioneurotický edém, dermatitis bullosa včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a epidermální nekrolýza

Velmi vzácné

angioedém, erythema multiforme, urtikarie, exfoliativní dermatitida, Stevens-

Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivní reakce

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

myalgie, arthralgie, bolest končetiny, svalové spasmy, otok kloubů, bolest v zádech

otok kloubů

Méně časté

bolest krku, svalová únava

arthralgie, myalgie, svalové křeče, bolest v zádech

Vzácné

myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendinopatie někdy komplikované rupturou šlach

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

poruchy mikce, nykturie, polakisurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie

Velmi vzácné

gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

edém, únava

Méně časté

nevolnost, astenie, bolest na hrudi, periferní edém, únava, pyrexie

bolest na hrudi, astenie, bolest, nevolnost

Vyšetření

Časté

abnormální jaterní funkční testy*, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi **

Méně časté

zvýšení hmotnosti, pozitivní leukocyty v moči

zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti

Velmi vzácné

zvýšení jaterních enzymů ***

* Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u pacientů užívajících atorvastatin hlášeno zvýšení transamináz v séru. Tyto změny jsou obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení transamináz v séru (> 3x oproti normální hodnotě) se vyskytlo u 0,8% pacientů užívajících atorvastatin. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a bylo u všech pacientů reverzibilní.

** Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u 2,5 % pacientů v klinických studiích užívajících atorvastatin hlášeno zvýšení kreatinkinázy (CK) v séru více než 3krát nad normální hladinu. Hladiny více než 10krát vyšší než je normální rozmezí se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

*** většinou konzistentní s cholestázou

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

- sexuální dysfunkce, - deprese, - výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4) - diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů

(glukosa nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

4.9

Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.

Amlodipin

Zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí jsou omezené.

Symptomy:

Dostupná data ukazují, že výrazně velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byly hlášeny případy výrazné a pravděpodobně i prolongované systémové hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba:

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům ihned nebo během 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu významně snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že se amlodipin ve značné míře váže na plasmatické bílkoviny, nemá dialýza při předávkování větší význam.

Atorvastatin

Speciální léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní funkce a CK v séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plasmatické proteiny, neočekává se od dialýzy signifikantní urychlení clearance atorvastatinu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, kombinace (atorvastatin a amlodipin)

ATC kód: C10BX03

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a uvolňovány do plazmy pro jejich transport do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) vznikají z VLDL a jsou primárně katabolizovány receptory s vysokou afinitou k LDL (LDL receptory).

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plasmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný ve snižování hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na léčivé látky snižující lipidy.

Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30% - 46%), LDL-cholesterolu (o 41% - 61%), apolipoproteinu B (o 34% - 50%) a triglyceridů (o 14% - 33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míři zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliární formou hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V 8 týdenní multicentrické otevřené studii s volitelnou délkou trvání bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž 89 mělo homozygotní familiární hypercholesterolemii. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách do 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s koronárním onemocněním srdce. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení terapie a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové ukazatele (endpointy, např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-cholesterolu průměrně snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l 0,8 (78,9 mg/dl 30) oproti základní hladině 3,98 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l 0,7 (110 mg/dl 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu (TC – total cholesterol) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin triglyceridů (TG) o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-cholesterolu o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů.

Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou myokardiální ischemií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení re-hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou myokardiální ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika1 (%)

p-hodnota

Fatální ICHS a nefatální IM

Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace

Celkové koronární příhody

36%

20%

29%

100 vs. 154

389 vs. 483

178 vs. 247

1,1%

1,9%

1,4%

0,0005

0,0008

0,0006

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Absolutní pokles rizika1 (%)

Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)

IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)

CMP (fatální a nefatální)

37%

42%

48%

3,2%

1,9%

1,3%

83 vs. 127

38 vs. 64

21 vs. 39

0,0010

0,0070

0,0163

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Střední LDL-C byl 73 mg/dl l (1,9 mmol/) během léčby atorvastatinem a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního cílového ukazatele (endpointu) fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba;

HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Amlodipin

Amlodipin jako blokátor vápníkových kanálů dihydropyridinové skupiny (inhibitor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů) inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdečních buněk a do buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

- Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),

proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede toto snížení dotížení k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví

koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Tato dilatace zlepšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu glycerol trinitrátu.

Amlodipin nebyl spojen s žádnými nežádoucími metabolickými účinky na lipidy ani se změnami jejich plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Užití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (coronary artery disease, CAD)

Tabulka 1. Výskyt významných klinických závěrů ze studie CAMELOT

Výskyt kardiovaskulárních příhod, počet (%)

amlodipin vs. placebo

Výsledky

amlodipin

placebo

enalapril

poměr rizika

(95% CI)

hodnota p

Primární cílový parametr

Nežádoucí kardiovaskulární příhody

110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88)

0,003

Jednotlivé složky

Koronární revaskularizace

78 (11,8)

103 (15,7)

95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98)

0,03

Hospitalizace z důvodu anginy pectoris

51 (7,7)

84 (12,8)

86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82)

0,002

Nefatální IM

14 (2,1)

19 (2,9)

11 (1,6)

0,73 (0,37-1,46)

0,37

CMP nebo TIA

6 (0,9)

12 (1,8)

8 (1,2)

0,50 (0,19-1,32)

0,15

Kardiovaskulární smrt

5 (0,8)

2 (0,3)

5 (0,7)

2,46 (0,48-12,7)

0,27

Hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání

3 (0,5)

5 (0,8)

4 (0,6)

0,59 (0,14-2,47)

0,46

Resuscitovaná srdeční zástava

0

4 (0,6)

1 (0,1)

NA

0,04

Nové objevení se periferního vaskulárního onemocnění

5 (0,8)

2 (0,3)

8 (1,2)

2,6 (0,50-13,4)

0,24

Zkratky: CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitorní ischemická ataka.

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (coronary artery disease, CAD) byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 1997 pacienty; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) tj. srovnání amlodipin vs enalapril v omezení výskytu trombózy. Z těchto pacientů bylo 663 léčeno amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů bylo léčeno enalaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů bylo léčeno placebem, navíc ke standardní léčbě statiny, beta blokátory, diuretiky a aspirinem a to po dobu 2 let. Hlavní výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky naznačují, že léčba amlodipinem u pacientů s městnavým srdečním selháním byla spojena s nižším množstvím hospitalizací z důvodu anginy pectoris a s nižším počtem revaskularizačních výkonů.

Použití u nemocných se srdečním selháním: Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II - IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu, hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem hlášení plicního edému.

Studie sledující léčbu jako prevenci srdečních záchvatů (ALLHAT): Dvojitě slepá, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky jako první volby amlodipin 2,5 - 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10 - 40 mg/den (ACE inhibitor) s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 – 25 mg/den při léčbě mírné až střední hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM nebo CMP v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2, typu (36,1 %), HDL cholesterol < 3,5 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).

Hlavní sledovaný cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními sledovanými cílovými parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně nebyl žádný významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem, RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatrická populace

Studie, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let trpících převážně sekundární hypertenzí, porovnávala dávku 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem a ukázala, že obě uvedené dávky snížily systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi uvedenými dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pohlavní dospívání a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobý vliv léčby amlodipinem v dětství na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu v dospělosti také dosud nebyl stanoven.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatin

Absorpce:

Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximální plasmatické koncentrace (Cmax) je

dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost atorvastatinu po perorálním podání potahovaných tablet je v porovnání s perorálním roztokem 95 - 99%. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearanci ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu prvního průchodu v játrech.

Distribuce v organismu:

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na plasmatické proteiny.

Biotransformace:

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto sloučeniny metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace z organismu:

Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizaci v játrech i extrahepatálně. Nezdá se však, že by léčivý přípravek procházel významnou enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu u člověka je přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti:

Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších

pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly srovnatelné s těmi, které byly sledovány u mladších pacientů.

Pediatrická populace:

Farmakokinetické údaje u dětské polulace nejsou k dispozici.

Pohlaví:

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o

10% nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin:

Onemocnění ledvin nemá vliv na plasmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jejich účinek na lipidy,

Porucha funkce jater:

Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16krát vyšší Cmax a 11krát vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater

(Child-Pugh skóre B).

SLOC1B1 polymorfismus: Vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje OATP1B1 transportér. U pacientů s SLOC1B1 polymorfismem je riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz, bod 4,4). Polymorfismus v genu kódujícím OATP1B1 (SLOC1B1 c,521CC) je spojen s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u jedinců bez této varianty genotypu (c,521TT). U těchto pacientů je také možné genetické snížení vychytávání atorvastatinu v játrech. Možné následky s ohledem na účinnost nejsou známé.

Amlodipin

Absorpce:

Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře resorbován, s dosažením vrcholových hladin v krvi za 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje mezi 64 a 80 %. Příjem potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.

Distribuce v organismu:

Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5% cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plasmatické proteiny.

Biotransformace/eliminace z organismu

Terminální plasmatický poločas vylučování je přibližně 35-50 hodin a je konzistentní s dávkováním jednou denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na inaktivní metabolity a 10 % mateřské látky a 60% metabolitů je vylučováno močí.

Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti:

Doba potřebná k dosažení vrcholových plasmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavou slabostí srdeční ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace:

Populační farmakokinetická studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku 1 až 17 let (34 pacientů ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), kteří byly léčeny amlodipinem

v dávkách mezi 1,25 a 20 mg podávaných jednou nebo dvakrát denně. U dětí ve věku 6 až 12 let byla typická perorální clearance (CL/F) 22,5 l/h u chlapců a 16,4 l/h u dívek a u mladistvých ve věku 13-17 let byla 27,4 l/h u chlapců a 21,3 l/h u dívek. Byla pozorována velká variabilita expozice mezi jednotlivými pacienty. Údaje hlášené pro děti mladší než 6 let jsou omezené.

Porucha funkce jater:

Údaje týkající se podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater jsou velmi omezené. U pacientů s jaterní insuficiencí byla snížená clearance amlodipinu, což vedlo k prodloužení poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40-60%.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Atorvastatin Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro s metabolickou aktivací nebo bez ní a v jedné in vivo eseji. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky u myší (vedoucí k 6-11krát vyšší AUC0-24 než je dosahována u člověka při užití nejvyšších doporučených dávek) vedly ke vzniku

hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic. Experimentální studie na zvířatech prokazují, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embryí nebo plodů. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neovlivňoval fertilitu a nebyl teratogenní, nicméně při podání maternálních toxických dávek byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Pokud byly březí samice potkanů vystaveny atorvastatinu, byl pozorován opožděný vývoj potomstva a snížené postnatální přežívání. U potkanů je prokázaný transplacentární průnik. U potkanů jsou plasmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka u člověka. Amlodipin Reprodukční toxicita Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly při dávkách přibližně 50krát vyšších než jsou maximální doporučené dávky pro člověka přepočítané v mg/kg oddálení termínu porodu, prodloužení trvání porodu a snížení přežití mláďat. Ovlivnění fertility Nebyl pozorován účinek na fertilitu u potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a a samice po dobu 14 dní před zabřeznutím) při dávkách až 10 mg/kg (8krát* maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg přepočítaná na mg/m2). V jiné studii u potkanů, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s dávkou užívanou u člověka při přepočtu na mg/kg bylo nalezeno snížení folikuly stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení denzity spermatu a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze

U potkanů a myší po dobu 2 let na dietě s amolodipinem v koncentracích, které zajišťovaly denní dávkovací hladiny 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz karcinogenity. Nejvyšší dávka (pro myši odpovídající maximální doporučené klinické dávce 10 mg při přepočtu na mg/m2, pro potkany dvojnásobná* než tato dávka) byla u myší blízká maximální tolerované dávce, ale ne tak pro potkany.

Studie mutagenity neodhalily žádný účinek závislý na léku na genové ani na chromozomální úrovni.

*Založeno na hmotnosti pacienta 50 kg.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

uhličitan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob (kukuřičný), sodná sůl kroskarmelosy, oxid vápenatý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), hyprolosa, polysorbát 80, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety:

částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

30 a 90 tablet v bílém, neprůhledném PA/Al/PVC/Al blistru a papírové krabičce.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety: 58/480/11-C

Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety: 58/481/11-C

Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety: 58/482/11-C

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety: 58/483/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.7.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

29.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety Atorvastatinum/Amlodipinum 2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum lysinicum) a 10 mg amlodipinum (jako amlodipini besylas). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vrat’te do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť, Maďarsko ((RG logo)) 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg. číslo: 58/483/11-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD

K

POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU amlator 20 mg/10 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety Atorvastatinum/Amlodipinum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. ((RG emblem)) 3. POUŽITELNOST [Použit. do:] 4.

ČÍSLO ŠARŽE

[Č. š.:] 5. JINÉ