Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn.sukls194973/2011, sukls194975/2011, sukls194979/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

AMEDO 10 mgAMEDO 20 mgAMEDO 40 mg

Potahované tablety

atorvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

 Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

 Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je AMEDO a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete AMEDO užívat

3.

Jak se AMEDO užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak AMEDO uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE AMEDO A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

AMEDO je lék na snížení hladiny krevních tuků.

AMEDO se používá jako doplňková léčba ke změně diety zaměřené na snížení množství tuků v krvi, jako je cholesterol a triglyceridy, kdy dieta s nízkým obsahem tuků a další léčebné způsoby, jako je tělesné cvičení a změna životního stylu nepostačují.

AMEDO se rovněž používá jako doplněk k dalším lékům na snížení tuků v krvi.

Pokud jste osoba s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění, AMEDO může být použit ke snížení tohoto rizika, přestože máte normální hladiny krevních tuků.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE AMEDO UŽÍVAT

Neužívejte AMEDO

 jestliže jste přecitlivělý/á (alergický/á) na léčivou látku nebo na jinou složku přípravku AMEDO

 jestliže přecitlivělost (alergie) byla zjištěna při používání obdobných léků snižujících hladiny

krevních tuků (běžně nazývaných statiny)

 jestliže trpíte onemocněním jater

 jestliže trpíte svalovou poruchou (myopatie)

 v těhotenství a v období kojení

 jestliže jste žena v plodném věku, která nepoužívá náležitou antikoncepci

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku AMEDO je zapotřebí

 jestliže jste v minulosti prodělal/a onemocnění jater nebo požíváte větší množství alkoholu

 jestliže máte poruchu funkce ledvin

 jestliže máte pomalou látkovou výměnu vzhledem k nedostatečné činnosti štítné žlázy

(hypotyreóza)

 jestliže je Vám více než 70 let

 jestliže máte dědičnou myopatii (onemocnění napadající svaly)

 jestliže se u Vás v minulosti vyskytla myopatie jako důsledek používání léků na snížení krevních

tuků.

Jestliže budete pozorovat nevysvětlitelné svalové bolesti (myalgii), křeče, bolestivost nebo únavu, zejména pokud jsou doprovázeny malátnosti nebo horečkou, obraťte se ihned na svého lékaře, protože může být zapotřebí, aby byla léčba přípravkem AMEDO ukončena, případně aby byly sníženy dávky léku.

Jestliže máte těžké respirační (dechové) selhávání, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat AMEDO.

Váš lékař Vám před zahájením léčby a během léčby bude měřit hladinu cholesterolu, krevní obraz a kontrolovat jaterní funkce.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé léky mohou ovlivnit účinky přípravku AMEDO a AMEDO může ovlivnit účinky jiných léků.

Užívejte s opatrností AMEDO spolu s níže uvedenými léky, protože je zvýšené riziko myopatie, která může být ve vzácných případech závažná a vést k poškození ledvin:

 cyklosporin (lék na potlačení imunity (obranyschopnosti) organizmu)

 některá antibiotika (erytromycin, klaritromycin)

 některé protiplísňové léky (itrakonazol, ketokonazol)

 nefazodon (lék proti depresím)

 niacin (lék na snížení cholesterolu)

 fibráty (léky na snížení cholesterolu)

 inhibitory HIV-proteázy

 ezetimib (lék na snížení cholesterolu)

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte warfarin (lék proti srážení krve), digoxin (lék proti poruchám srdečního rytmu), antikoncepční tablety (s obsahem norethisteronu a/nebo ethinylestradiolu), kolestipol (lék na snížení cholesterolu) nebo léky na překyselení žaludku (s obsahem hořčíku nebo hydroxidu hlinitého), protože účinnost těchto léků může být zvýšena.

Užívání přípravku AMEDO s jídlem a pitím

Přípravek je možné užívat s jídlem i nalačno.

Během léčby přípravkem AMEDO nepijte větší množství grapefruitového džusu.

Těhotenství a kojení

Těhotenství

AMEDO se nemá používat v těhotenství. Ženy v plodném věku musí během léčby přípravkem AMEDOpoužívat bezpečnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Kojení

Nepoužívejte AMEDO, jestliže kojíte. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék v období kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

AMEDO neovlivňuje schopnost řídit dopravní prostředky anebo obsluhovat stroje.

3. JAK SE AMEDO UŽÍVÁ

Vždy používejte AMEDO přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

AMEDO se užívá 1x denně. Lék je možné používat v kteroukoliv denní dobu s jídlem nebo nalačno.

Během léčby přípravkem AMEDO nezapomeňte pokračovat ve speciální dietě a změněném životním stylu.

Úvodní dávka se řídí hladinou cholesterolu a léčebným cílem. Obvyklá zahajovací dávka je 10 mg denně. Tuto dávku je možné změnit po 4 nebo více týdnech podle pokynů Vašeho lékaře.

Maximální denní dávka je 80 mg.

Denní dávka léku se užívá celá najednou.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky není nutná. Dodržujte pokyny Vašeho lékaře.

Děti a dospívající pacienti

Používání přípravku AMEDO je možné pouze pod dohledem odborného lékaře se zkušenostmi v léčbě zvýšené hladiny krevních tuků (hyperlipidemie) u dětí! Pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

S léčbou u dětí ve věku 6–10 let jsou pouze malé zkušenosti. Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s postupným navyšováním dávky až na 20 mg denně.

Jiné farmaceutické formy nebo síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Jestliže jste užil(a) více přípravku AMEDO, než jste měl(a)

Jestliže jste užil/a více přípravku AMEDO, než jste měl/a, obraťte se na lékaře, lékařskou pohotovostní službu nebo lékárnu.

Jestliže jste zapomněl(a) užít AMEDO

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si ji co nejdříve, pokud však již není čas na další dávku.

Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat AMEDO

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i AMEDO nežádoucí účinky, avšak nemusí se vyskytnout u každého, kdo tento lék používá.

Obraťte se ihned na Vašeho lékaře, pokud zpozorujete nevysvětlitelné svalové bolesti (myalgie), křeče, bolestivost nebo únavu, zejména jsou-li doprovázeny malátností nebo horečkou.

Dosud byly hlášeny tyto nežádoucí účinky

Časté (vyskytují se u 1–10 ze 100 pacientů)

Zácpa, nadýmání, zažívací poruchy, nucení na zvracení, průjem, přecitlivělost, nespavost, bolesti hlavy, závratě, pocity na kůži jako pálení, píchání, svědění nebo brnění bez zjevné tělesné příčiny (parestézie, snížená citlivost na dotek), vyrážka, svědění, svalové bolesti (myalgie), bolesti kloubů (artralgie), únava,bolesti na hrudi, bolesti v zádech a periferní otoky.

Méně časté (vyskytují se u 1–10 z 1 000 pacientů)

Ztráta chuti k jídlu, zvracení, pokles parametrů srážení krve (trombocytopenie), ztráta vlasů, plešatost (alopecie), zvýšená nebo snížená hladina cukru v krvi, zánět slinivky břišní (pancreatitis), porucha nervového systému (periferní neuropatie), svědivá kožní vyrážka (kopřivka), ztráta paměti (amnézie), zvonění nebo hučení v uších (tinitus), myopatie (tj. bolestivé a slabé svaly), malátnost, přibývání na váze, impotence.

Vzácné (vyskytující se u 1–10 z 10 000 pacientů)

Zánět jater (hepatitis), žloutenka z hromadění žluče, svalové bolesti (myalgie), svalové křeče nebo slabost způsobená celkovým zhoršením stavu a horečkou (rabdomyolýza).

Velmi vzácné (vyskytují se u méně než 1 z 10 000 pacientů)

Těžká alergická reakce (anafylaxe), krátkodobý otok postihující obličej, hrdlo, ruce a nohy (angioedém), puchýřnatá vyrážka (včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy).

Dále byly hlášeny:

 Poruchy spánku včetně nespavosti a nočních můr

 Ztráta paměti

 Sexuální potíže

 Deprese

 Dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka

Jestliže některý nežádoucí účinek bude závažný nebo jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK AMEDO UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na balení. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co AMEDO obsahuje

Léčivou látkou je atorvastatin (jako vápenatá sůl atorvastatinu). Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg, 20 mg nebo 40 mg atorvastatinu.

Pomocnými látkami jsou mannitol, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, uhličitan sodný, povidon, methionin a magnesium-stearát.

Potahová vrstva: hypromelosa 2910/6, oxid titaničitý, makrogol 6000

Jak AMEDO vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety

AMEDO 10 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety označené „10“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.

AMEDO 20 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety označené „20“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.

AMEDO 40 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety označené „40“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.

Velikosti balení

Blistrové balení (Al/Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 potahovaných tablet pro všechny síly

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

MEDOPHARM, s r.o., Praha, Česká republika

Výrobce

MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Kypr

ACTAVIS Ltd., Zejtun, Malta

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 2.11.2011

Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn.sukls194973/2011, sukls194975/2011, sukls194979/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AMEDO 10 mg

AMEDO 20 mg

AMEDO 40 mg

Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá potahovaná tableta obsahuje 10 mg, 20 mg nebo 40 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

AMEDO 10 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety označené „10“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.

AMEDO 20 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety označené „20“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.

AMEDO 40 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety označené „40“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hypercholesterolemia

AMEDO je indikován jako doplněk k dietním opatřením k redukci zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteiu B nebo tiglyceridů u pacientů s primární hypercholesterolemií včetně heterozygotní formy familiární hypercholesterolemie nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.

AMEDO je též indikován u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostatečně účinné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s očekávaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako přídavná léčba k úpravě dalších rizikových faktorů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby přípravkem AMEDO je nutno přijmout příslušná dietní opatření vedoucí ke snížení hladiny cholesterolu. S dietou je nutno během léčby přípravkem pokračovat. Dávkování je třeba určit individuálně podle podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, cílové hladiny LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu.

Doporučená zahajovací dávka je 10 mg denně. Úprava dávkování se provádí v intervalech 4 týdny nebo delších. Maximální dávka je 80 mg jednou denně. Denní dávka se podává celá najednou. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

Cílové hodnoty pro pacienty s potvrzeným koronárním onemocněním a další pacienty se zvýšeným rizikem ischemie jsou LDL-cholesterol <3 mmol/l (nebo <115 mg/100 ml) a celkový cholesterol <5 mmol/l (nebo <190 mg/100 ml).

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie

Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku AMEDO 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie

Léčba se zahajuje přípravkem AMEDO 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu 1x denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V jedné klinické studii s 64 pacienty bylo identifikováno 46 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 46 pacientů došlo k průměrnému snížení LDL-cholesterolu o 21%. Atorvastatin byl podáván v dávce až do 80 mg denně.

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10-80 mg denně. Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. další léčivé přípravky snižující hladinu LDL-cholesterolu) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostatečně účinné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin LDL-cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Dávkování u pacientů s renální insuficiencí

Onemocnění ledvin neovlivňuje ani plazmatickou koncentraci lipidů ani účinek přípravku AMEDO na lipidy. Není tedy nutné dávkování upravovat.

Dávkování u starších pacientů

Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Podávání u dětí

Hypercholesterolemie

O podávání dětem by měl rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného dětského pacienta. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován.

Jiné farmaceutické formy / síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

4.3

Kontraindikace

AMEDO je kontraindikován u:

 Pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku

 Pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením

sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot

 Pacientů s myopatií

 Žen v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou

antikoncepci (viz bod 4.6)

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra

Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby přípravkem. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku přípravku AMEDO snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem AMEDO s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CPK (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémie a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CPK) v následujících případech:

 Poškození ledvin

 Hypotyreóza

 Osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

 Svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

 Jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

 U pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost

predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (> 5x ULN – upper limit of normal) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinfosfokinázy

Kreatinfosfokinázu (CPK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CPK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.

Během léčby

 Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena

malátností a horečkou.

 Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CPK.

Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je vhodné přerušit.

 Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny

CPK jsou nižší než <= 5x ULN.

 Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CPK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání

atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.

 Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CPK (> 10x ULN),

nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.

Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu: cyklosporin, erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacin, gemfibrozil, jiné fibráty nebo inhibitory HIV proteázy. Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby. V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr riziko / přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší počáteční dávky atorvastatinu. V případě cyklosporinu, klaritromycinu a itrakonazolu by měla být zvážena nižší maximální dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statíny (viz sekce 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Riziko myopatie při léčbě inhibitory HMG-CoA reduktázy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, fibrátů, makrolidových antibiotik včetně erytromycinu, antimykotik azolového typu, inhibitorů HIV proteázy nebo derivátů kyseliny nikotinové (niacinu), přičemž se vzácně objevila rabdomyolýza s poruchou funkce ledvin jako následek myoglobinurie. V případech, kde je nezbytné současné podávání těchto léků s atorvastatinem, je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší počáteční dávky atorvastatinu. V případě cyklosporinu, klaritromycinu a itrakonazolu by měla být zvážena nižší maximální dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.4).

Inhibitory cytochromu P 450 3A4

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4. Může dojít k interakci, je-li přípravek AMEDOpodáván spolu s inhibitory cytochromu P 450 3A4 (např. cyklosporin, makrolidová antibiotika včetně erytromycinu a klaritromycinu, nefazodonu, antimykotika azolového typu včetně itrakonazolu a

inhibitorů HIV proteáz). Souběžné podání může vést k zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu. Je třeba zvláštní opatrnosti při kombinování atorvastatinu s těmito léčivými látkami (viz bod 4.4).

Inhibitory transportních proteinů

Atorvastatin a jeho metabolity jsou substráty OATP1B1 transportérů. Současné podávání atorvastatinu 10 mg a cyklosporinu 5,2 mg/kg/den vedlo k 7,7 násobnému zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kde je současné podávání atorvastatinu s cyklosporinem nezbytné, dávka atorvastatinu by neměla překročit 10 mg.

Erytromycin, klaritromycin

Erytromycin a klaritromycin jsou známé inhibitory cytochromu P450 3A4. Současné užívání atorvastatinu 80 mg 1x denně a erytromycinu (500 mg 4x denně) vedlo k 33% zvýšení expozice celkové aktivity atorvastatinu. Současné užívání atorvastatinu 10 mg 1x denně a klaritromycinu (500 mg 2x denně), známých inhibitorů cytochromu P450 3A4, vedlo k 3,4 násobnému zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kdy je současné podávání klaritromycinu s atorvastatinem nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu převyšujících 40 mg se doporučuje pečlivé sledování těchto pacientů.

Itrakonazol

Souběžné podání atorvastatinu 20-40 mg a itrakonazolu 200 mg denně vedlo k 1,5-2,3násobnému zvýšení expozice atorvastatinu. V případech, kdy je současné podávání itrakonazolu s atorvastatinem nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu převyšujících 40 mg se doporučuje pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Inhibitory proteáz

Souběžné podání atorvastatinu a inhibitorů proteáz, známých inhibitorů cytochromu P 450 3A4, bylo spojeno se zvýšením plazmatických hladin atorvastatinu.

Diltiazem hydrochlorid

Souběžné podávání diltiazemu 240 mg s atorvastatinem 40 mg vedlo k 51% zvýšení expozice atorvastatinu. Po zahájení podávání diltiazemu nebo následně po úpravě jeho dávky se doporučuje pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Ezetimib

Podávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií. Riziko myopatie může být proto zvýšeno při souběžném podávání ezetimibu a atorvastatinu.

Grepfruitová šťáva

Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml skleničky grepfruitové šťávy vedl v nárůstu AUC atorvastatinu o 37% a snížení AUC účinného ortohydroxy-metabolitu o 20,4%. Větší množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 litru denně v průběhu 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivní HMG-CoA reduktázy inhibitorů (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x. Současný příjem velkého množství atorvastatinu a grepfruitové šťávy není proto doporučován.

Induktory cytochromu P 450 3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampinem podání obouléčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.

Verapamil a amiodaron

Interakční studie s verapamilem a amiodaronem nebyly prováděny. Jak verapamil tak amiodaron jsou známé inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu.

Jiná souběžná léčba

Gemfibrozil / fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií. Riziko myopatie způsobené atorvastatinem může být vyšší za současného užívání fibrátů (viz bod 4.4). Současné podávání gemfibrozilu 600 mg 2x denně vedlo k 24% zvýšení expozice atorvastatinu.

Digoxin

Současné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg nezměnilo plazmatickou koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Avšak koncentrace digoxinu se zvýšila o cca 20% při současném podávání digoxinu a 80 mg atorvastatinu 1x denně. Tuto interakci je možné vysvětlit inhibicímembránového transportního proteinu, P-glykoproteinu. Je nutné kontrolovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Toto zvýšení koncentrace musí být zohledněno při dávkování perorálních kontraceptiv.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi 25%), přičemž hypolipidemický účinek byl vyšší než u každého přípravku samostatně.

Antacida

Při současném užívání antacid obsahujících hydroxid hlinitý a hořečnatý s atorvastatinem dochází ke snížení plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů o cca 35%. Snižování LDL-cholesterolu zůstalo však nezměněno.

Warfarin

Současné užívání atorvastatinu a warfarinu vedlo během prvních dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času, prodlouženého při terapii warfarinem. Stav se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přesto je však třeba pacienty užívající warfarin pečlivě kontrolovat, je-li k jejich léčbě přidán atorvastatin.

Fenazon

Současné podávání opakovaných dávek fenazonu a atorvastatinu má malý nebo žádný účinek na vylučování fenazonu.

Cimetidin

V interakční studii s cimetidinem a atorvastatinem nebyly pozorovány žádné interakce.

Amlodipin

V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné užívání atorvastatinu 80 mg a amlodipinu 10 mg k 18% zvýšení expozice atorvastatinu.

Další interakce

Klinické studie neprokázaly vzájemné ovlivnění mezi atorvastatinem a antihypertenzivy nebo antidiabetiky.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

AMEDO je v těhotenství a v období kojení kontraindikován. Ženy v reprodukčním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky. Bezpečnost atorvastatinu v období těhotenství a kojení není doložena (viz bod 4.3).

Pokusy se zvířaty ukazují, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežívání sníženo, pokud byla látka podávána samicím potkanů v dávce vyšší než 20 mg/kg/den (klinické systémové dávky).

U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě. Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

AMEDO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími očekávanými nežádoucími účinky byly poruchy zažívacího systému: zácpa, nadýmání, dyspepsie, bolesti břicha, které se zlepšily v průběhu léčby.

Z klinických studií bylo vyřazeno méně než 2% pacientů z důvodů nežádoucích účinků ve vztahu k léčbě atorvastatinem.

Tento profil nežádoucích účinků byl stanoven na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh.

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)

Vzácné (≥1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: trombocytopenie

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, závrať, parestézie, hypestézie

Méně časté: periferní neuropatie

Velmi vzácné: dysgeuzie

Poruchy oka

Velmi vzácné: poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: tinitus

Velmi vzácné: ztráta sluchu

Gastrointestinální poruchy

Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem

Méně časté: anorexie, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: kožní vyrážka, pruritus

Méně časté: kopřivka

Velmi vzácné: angioneurotický edém, bulózní exantémy (včetně erythrema multiforme, Stevens-Johnsnova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie, artralgie

Méně časté: myopatie

Vzácné: myositida, rabdomyolýza, svalové křeče

Velmi vzácné: ruptura šlachy

Endokrinní poruchy

Méně časté: alopecie, hyperglykémie, hypoglykémie, pankreatitida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: asténie, bolest na hrudi, bolest zad, periferní otok, únava

Méně časté: malátnost, nárůst tělesné hmotnosti

Poruchy imunitního systému

Časté: alergické reakce

Velmi vzácné: anafylaxie

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: hepatitida, cholestatická žloutenka

Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté: impotence

Velmi vzácné: gynekomastie

Psychiatrické poruchy

Časté: insomnie

Méně časté: amnézie

Laboratorní nálezy

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CPK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5% pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

 Ztráta paměti

 Poruchy spánku, včetně nespavosti a nočních můr

 Sexuální dysfunkce

 Deprese

 Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statíny

4.9

Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování přípravkem AMEDO neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CPK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -

22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC <= 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk >= 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolníchkončetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie / albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Relativní

pokles

rizika (%)

Počet

příhod

(atorvastatin

vs.

placebo)

Absolutní pokles rizika(1) (%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IM

36%

100 vs. 154

1,1%

0,0005

Celkové kardiovaskulární příhody

a

revaskularizace

20%

389 vs. 483

1,9%

0,0008

Celkové koronární příhody

29%

178 vs. 247

1,4%

0,0006

(1) Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.

ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární

mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C <= 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG <= 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní

pokles

rizika (%)

Počet

příhod

(atorvastatin

vs

placebo)

Absolutní pokles rizika (1) (%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální

AIM,

němý IM, náhlá srdeční

smrt,

nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)

37%

83 vs. 127

3,2%

0,0010

IM

(fatální

a

nefatální

AIM,

němý IM)

42%

38 vs. 64

1,9%

0,0070

CMP (fatální a nefatální)

48%

21 vs. 39

1,3%

0,0163

(1) Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.

ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216 / 2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211 / 2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218 / 2365, 9,2% vs. 274 / 2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55 / 2365, 2,3% vs. 33 / 2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnáním s placebem.

 Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou

CMP v anamnéze (7 / 45 u atorvastatinu vs. 2 / 48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), ariziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3 / 45 u atorvastatinu vs. 2 / 48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

 Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním

infarktem v anamnéze (20 / 708 u atorvastatinu versus 4 / 701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79 / 708 u atorvastatinu vs. 102 / 701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7 / 45) u atorvastatinu versus 10,4% (5 / 48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77 / 708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64 / 701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Dětská populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 10-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let

Do dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l.

Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B.

Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní

familiární

hypercholesterolemie,

smíšené

hypercholesterolemie,

primární

hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95-99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z více než 98% na plazmatické proteiny.

Metabolismus

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Vylučování

Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Děti: farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici.

Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní nedostatečnost: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výraznězvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní. Testovaná maximální dávka byla 63x vyšší než nejvyšší dávka u člověka (80 mg/den), přepočítaná na mg/kg tělesné váhy a 8-16x vyšší, přepočítaná na hodnotu AUC(0-24), kde tvořila základ celková inhibiční aktivita. Ve dvouleté studii u myší stoupla incidence hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic při podávání maximálních dávek. Maximální dávka byla 250x vyšší než maximální dávka u člověka při přepočítání na mg/kg tělesné váhy. Systémová expozice byla 6-11x vyšší - přepočítáno na AUC(0-24). Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani clastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro s metabolickou aktivací nebo bez ní a rovněž nevykazoval tento potenciál v jednom testovém systému in vivo. V pokusech na zvířatech neměl atorvastatin v dávkách do 175 resp. 225 mg/kg/den žádný účinek na plodnost samčích resp. samičích jedinců a nevykazoval teratogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro

Mannitol

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Uhličitan sodný

Povidon

Methionin

Magnesium-stearát

Potah

Oxid titaničitý Hypromelosa 2910/6

Makrogol 6000

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistrové balení (Al/Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 potahovaných tablet pro všechny síly

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOPHARM s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

AMEDO 10 mg: 31/288/11-C

AMEDO 20 mg: 31/289/11-C

AMEDO 40 mg: 31/290/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.4.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU : 9.11.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

Krabička pro blistry

1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AMEDO 40 mg potahované tablety atorvastatinum

2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Každá tableta obsahuje 40 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOPHARM s.r.o., Praha, Česká republika

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

31/290/11-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

AMEDO 40 mg

17. JINÉ

MEDOCHEMIE

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AMEDO 40 mg potahované tablety atorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOPHARM

3. POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5. JINÉ