Alkeran
Registrace léku
| Kód | 0018634 ( ) |
|---|---|
| Registrační číslo | 44/ 224/70-C |
| Název | ALKERAN |
| Režim prodeje | na lékařský předpis |
| Stav registrace | léčivý přípravek po provedené změně registrace může být uváděn na trh po dobu 6 měsíců a používán do uplynutí doby použitelnosti, nejdéle po dobu platnosti registrace |
| Držitel registrace | The Wellcome Foundation Ltd., Greenford, Middlesex, Velká Británie |
| ATC klasifikace |
Varianty
| Kód | Náz. | Forma |
|---|---|---|
| 0018634 | INJ PSO LQF 50MG | Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok, Injekce |
| 0187414 | INJ PSO LQF 50MG | Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok, Injekce |
| 0192841 | INJ PSO LQF 50MG | Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok, Injekce |
| 0022092 | POR TBL FLM 25X2MG | Potahovaná tableta, Perorální podání |
| 0192842 | POR TBL FLM 25X2MG | Potahovaná tableta, Perorální podání |
| 0187413 | POR TBL FLM 25X2MG | Potahovaná tableta, Perorální podání |
Příbalový létak ALKERAN
Příbalová informace.
Informace pro použití, čtěte pozorně!
Název přípravku
Alkeran
(Melphalanum)
Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem
Složení přípravku
Léčivá látka: melphalanum, 50 mg v jedné lahvičce.
Pomocné látky: kyselina chlorovodíková 35%, povidon.
10ml lahvička rozpouštědla: dihydrát citronanu sodného, propylenglykol, ethanol 96%, voda na injekci.
Léková forma a velikost balení
Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem
Injekce přípravku Alkeran se dodávají jako souprava obsahující lahvičku s lyofilizovaným práškem a 10ml lahvičku s rozpouštědlem.
Farmakoterapeutická skupina, způsob účinku
Cytostatikum.
Alkeran je cytotoxická látka ze skupiny alkylujících látek. Tvorba meziproduktů (organických iontů nesoucích pozitivní náboj na uhlíku) z každé ze dvou 2-chloretylových skupin umožňuje alkylaci pomocí kovalentní vazby s dusíkem v poloze 7 guaninu na DNA. Tak dojde ke zkříženému spojení dvou vláken DNA, čímž se zabrání replikaci buněk.
Po aplikaci injekce melfalanu byl v plazmě pacientů zjištěn monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalan, dosahující maximálních koncentrací přibližně po 60 až 105 minutách. V organismu melfalan podléhá spontánní degradaci, není metabolizován v játrech. Jen velmi malé množství melfalanu se vylučuje ledvinami v nezměněné formě.
Držitel rozhodnutí o registraci
The Wellcome Foundation Ltd., Greenford, Middlesex, Velká Británie.
Výrobce
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
San Polo Torrile (PR)
Itálie
Indikace
Lokalizované maligní melanomy končetin, lokalizované sarkomy měkkých tkání končetin, mnohočetný myelom, neuroblastom u dětí.
Kontraindikace
Přecitlivělost na melfalan nebo na kteroukoliv složku přípravku, laktace.
Zvláštní upozornění
Alkeran je účinná cytotoxická látka, která se může použít jen pod dohledem zkušeného lékaře onkologa. Při manipulaci s touto látkou je nutné dodržovat všechny zásady platné pro manipulaci s toxickými látkami. V případě paravenózní aplikace může roztok přípravku Alkeran způsobit místní poškození tkáně, a proto jej nelze aplikovat přímou injekcí do periferní žíly. U pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami přípravku Alkeran, je nutné vzít v úvahu profylaktické použití antiinfekčních látek a podávání krevních derivátů a hemopoetických růstových faktorů a v době bezprostředně po podání přípravku Alkeran udržovat vysokou diurézu s použitím dostatečné hydratace a forsírované diurézy. Před podáním vysokých dávek přípravku je třeba vyšetřit celkový stav pacienta. V průběhu léčby se musí monitorovat krevní obraz, aby se zabránilo případnému vzniku nadměrné myelosuprese a nebezpečí ireverzibilní aplazie kostní dřeně. Po ukončení terapie mohou hodnoty krevního obrazu dále klesat, a proto již při prvním náznaku patologicky významného snížení počtu leukocytů nebo krevních destiček je nutné léčbu dočasně přerušit. S ohledem na zvýšenou myelotoxicitu se musí přípravek aplikovat opatrně pacientům, kteří v poslední době podstoupili radioterapii nebo chemoterapii.
U mužů může Alkeran způsobit dočasnou nebo trvalou sterilitu. U žen před menopauzou může vyvolat nepravidelnou menstruaci. Při léčbě tímto přípravkem se partnerům doporučuje užívat vhodnou antikoncepci. V průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, je třeba se pokud možno vyhnout aplikaci melfalanu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.
Předávkování: Časnými projevy předávkování přípravkem Alkeran jsou gastrointestinální obtíže (nauzea, zvracení a průjem). Hlavním toxickým účinkem je suprese kostní dřeně, vedoucí k leukopenii, trombocytopenii a anémii. Objeví-li se předávkování s popsanými příznaky, je nutné přerušit léčbu a podniknout běžná podpůrná opatření spolu s aplikací krevních převodů, krevních destiček a hemopoetických růstových faktorů.
Je nutné zvážit možnost aplikace antiinfekčních přípravků. Neexistuje žádné konkrétní antidotum. Dokud se neobjeví známky zotavení, ale nejméně po dobu čtyř týdnů od předávkování, je nutné pečlivě sledovat krevní obraz.
Interakce
Imunizace živými vakcínami se u imunokomprimovaných pacientů nedoporučuje.
Podání kyseliny nalidixové spolu s vysokými dávkami přípravku Alkeran i. v. vedlo u dětí k úmrtí v důsledku hemoragické enterokolitidy. Porucha renální funkce byla popsána u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně s i. v. aplikací vysokých dávek melfalanu a po výkonu jim byl podán cyklosporin s cílem zabránit rozvoji reakce štěpu proti hostiteli.
Dávkování
-->Mnohočetný myelom[Author ID1: at Mon May 5 14:51:00 2003 ]-->:[Author ID1: at Mon May 5 14:51:00 2003 ]-->[Author ID1: at Mon May 5 14:51:00 2003 ]
Injekční formu přípravku Alkeran je možné použít samostatně při intermitentní aplikaci, a to v dávkách 8 až 30 mg/m2 tělesného povrchu. Výhodné je léčbu kombinovat s prednisolonem nebo prednisonem (viz odbornou literaturu). Alkeran se samostatně podává obvykle v i. v. dávce 0,4 mg/kg (16 mg/m2 tělesného povrchu) opakovaně v intervalech např. každé čtyři týdny za předpokladu, že v této době dojde k obnově normálních hodnot krevního obrazu periferní krve. Vysoké dávky jsou obvykle aplikovány jednorázově v dávce 100 až 200 mg/m2 tělesného povrchu (přibližně 2,5 až 5 mg/kg). Po dávkách 140 mg/m2 tělesného povrchu je však nutná autologní transplantace kostní dřeně. V případě poruchy renální funkce je třeba dávku snížit na 50 %.
Maligní melanom: Hypertermická regionální perfuze přípravkem Alkeran byla použita jako pomocná léčba při pokročilé, avšak lokalizované formě onemocnění (podrobnosti viz v odborné literatuře).
Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 - 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 0,8-1,5 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sarkom měkkých tkání: Alkeran byl podáván spolu s aktinomycinem D (podrobné informace jsou v příslušné odborné literatuře).Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 - 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 1,0 -1,4 mg/kg tělesné hmotnosti
Pokročilý neuroblastom v dětském věku: Alkeran byl podáván v dávkách 100 až 240 mg/m2 společně s autologní transplantací kostní dřeně, v některých případech ještě v kombinaci s radioterapií a/nebo s jinými cytotoxickými léčivy.
Nemocní starší než 65 let:
Třebaže Alkeran v konvenčním dávkování bývá často aplikován pacientům ve vyšším a pokročilém věku, specifické informace týkající se jeho podávání této skupině pacientů nejsou k dispozici.
Zkušenosti s podáváním přípravku Alkeran starším pacientům jsou omezené. Proto je před aplikací vysoké dávky přípravku Alkeran starším pacientům nutné vzít v úvahu přiměřenou funkci jejich orgánů.
Poruchy renální funkce: Clearance přípravku Alkeran je při poruchách renální funkce snížená.
Pokud se při intravenózním podání použije dávka 8 až 40 mg/m2, doporučuje se u pacientů se středně těžkými až těžkými poruchami renální funkce snížit počáteční dávku o 50 % a další dávku stanovit podle míry suprese hematologických parametrů. Při i. v. podávání vysokých dávek přípravku Alkeran, v rozmezí 100 až 240 mg/m2 tělesného povrchu, závisí potřeba snížení dávky na stupni poruchy renální funkce, na případné autologní transplantaci kmenových buněk kostní dřeně a na terapeutických potřebách. Orientačně se lze řídit zásadou, že při středně těžkých až těžkých poruchách renální funkce (clearance endogenního kreatininu 30 až 50 ml/min) je obvyklé snížení dávky o 50 %. Je nutné současně zajistit dostatečnou hydrataci pacienta a diurézu. Podávání vysokých dávek přípravku Alkeran pacientům s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance endogenního kreatininu nižší než 30 ml/min) se nedoporučuje.
Způsob podávání
S výjimkou případů, kdy je indikována regionální arteriální perfuze, je přípravek Alkeran určen pouze k nitrožilnímu podání.
Doporučuje se pomalu aplikovat roztok přípravku Alkeran do rychle proudícího infuzního roztoku přes injekční port předem dezinfikovaným tamponem. Není-li přímá aplikace do rychle proudící infuze vhodná, lze roztok přípravku Alkeran podávat formou naředěného roztoku v infuzním vaku. Při zjištění viditelného zakalení nebo krystalizace v rozpuštěném nebo naředěném roztoku je nutné přípravek znehodnotit.
Při samotné aplikaci přípravku Alkeran je nutné dbát na to, aby nedošlo k paravenózní aplikaci. V případě špatného přístupu k periferním žilám je třeba zvážit možnost použití centrálního žilního katetru.
Při aplikaci vysoké dávky přípravku Alkeran spolu s provedením autologní transplantace kostní dřeně se doporučuje použít přístup pomocí centrálního žilního katetru.
Bezpečná manipulace s injekčním přípravkem Alkeran: Přípravek Alkeran má k podání připravovat lékárník dobře obeznámený s vlastnostmi tohoto přípravku a s požadavky na bezpečné zacházení s ním nebo má mít nad přípravou přímý dozor.
Alkeran se má připravovat k aplikaci v aseptické jednotce lékárny, vybavené vhodným boxem s vertikálním laminárním prouděním vzduchu. Tam, kde toto vybavení není k dispozici, se má injekce Alkeran připravovat k aplikaci ve zvláštní místnosti (přípravně) lůžkového nebo ambulantního oddělení. Osoby, které připravují injekce Alkeran k použití nebo s nimi manipulují, musejí mít nasazeny tyto ochranné prostředky:
rukavice na jedno použití, zhotovené z chirurgického latexu nebo polyvinylchloridu vhodné kvality (pryžové rukavice nejsou dostačující);
chirurgickou obličejovou masku vhodné kvality;
ochranné brýle, které je po použití nutné důkladně umýt vodou;
zástěru na jedno použití.
V aseptických zařízeních se vyžaduje používání dalších vhodných ochranných pomůcek.
Dojde-li ke kontaminaci okolního prostředí (rozsypáním nebo rozlitím byť i malého množství přípravku), je nutné rozsypaný nebo rozlitý přípravek neprodleně setřít (osoba, která to provádí, při tom musí mít vhodné ochranné oblečení) zvlhčenými papírovými ručníky (osuškami) na jedno použití a ty po použití odhodit do sběrného obalu (pytle nebo pevné nádoby) určeného pro vysoce nebezpečný odpad a zlikvidovat v souladu s příslušnými platnými místními právními předpisy. Kontaminované plochy mají být umyty vydatným množstvím vody.
Přijde-li injekční roztok Alkeran do styku s kůží, je nutné zasažené místo neprodleně důkladně umýt mýdlem a velkým množstvím studené vody. V takovýchto případech je z opatrnosti vhodné vyhledat lékaře.
Přijde-li Alkeran do styku s očima, je OKAMŽITĚ nutné provést výplach očí sterilním izotonickým roztokem chloridu sodného a neprodleně vyhledat (přivolat) lékařskou pomoc. Není-li k dispozici sterilní izotonický roztok chloridu sodného, lze k výplachu očí použít velké množství vody.
Likvidace: Injekční roztok Alkeran má být likvidován v souladu s platnými místními právními předpisy. Neexistují-li příslušné směrnice, má být injekční roztok Alkeran likvidován způsobem vhodným pro toxické chemikálie, např. vysokoteplotním spalováním nebo uložením hluboko pod zem. Ostré předměty, např. injekční jehly, stříkačky, aplikační soupravy a ampule, se odkládají k likvidaci do pevných nádob označených vhodným výstražným symbolem. Osoby zúčastňující se odstraňování těchto předmětů musejí být obeznámeny s bezpečnostními opatřeními, která je nutné dodržovat. Tento nebezpečný materiál se má pokud možno zničit spalováním. Veškerá likvidace musí být v souladu s platnými místními právními předpisy nebo s regulačními požadavky místních oprávněných autorit.
Příprava injekčního roztoku Alkeran:
(viz také text s nadpisem Bezpečná manipulace s injekčním přípravkem Alkeran)
Injekční roztok Alkeran se má připravovat rekonstitucí lyofilizovaného prášku přiloženým rozpouštědlem (ředidlem) ZA POKOJOVÉ TEPLOTY.
K lyofilizovanému prášku se najednou přidá 10 ml tohoto rozpouštědla a obsah lahvičky se hned začne protřepávat a protřepává se, dokud nevznikne čirý roztok. Takto připravený roztok obsahuje v 1 ml ekvivalent 5 mg bezvodého melfalanu a má hodnotu pH přibližně 6,5.
Injekční roztok Alkeran má omezenou stabilitu, a proto se má připravovat těsně před aplikací. Jakákoli množství zbylého, nepoužitého roztoku je nutné zlikvidovat (viz text s nadpisem Likvidace).
Rekonstituovaný roztok se nesmí ukládat do chladničky, protože by došlo k precipitaci.
Jestliže se připravený roztok injekce Alkeran dále ředí mísením s infuzním roztokem, klesá jeho stabilita, přičemž rychlost degradace se rychle zvyšuje se stoupající teplotou. Provádí-li se aplikace za pokojové teploty (přibližně 25 °C), neměla by od přípravy (rekonstituce) injekčního roztoku do dokončení infuzního podání uplynout doba delší než 1,5 hodiny.
Pokud se v rekonstituovaném injekčním roztoku nebo v dále zředěném infuzním roztoku objeví jakýkoli viditelný zákal nebo pokud dojde ke krystalizaci, nesmí se takový roztok podat a musí být zlikvidován.
Nežádoucí účinky
Frekvence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na indikaci a užívané dávce a také v závislosti na kombinaci s dalšími léčivy.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100,<1/10), méně časté( ≥1/1000 , <1/100), vzácné (≥1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000)
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté: deprese kostní dřeně vedoucí k leukopenii, trombocytopenii a anémii
Vzácné: hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému:
Vzácné: alergické reakce ( viz Poruchy kůže a podkoží )
Po iniciální i opakované aplikaci melfalanu, zejména po nitrožilním podání, byly ojediněle hlášeny alergické reakce jako kopřivka, edém, exantémy a anafylaktický šok. V souvislosti s těmito příhodami byla vzácně hlášena i srdeční zástava.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Vzácné: intersticiální pneumonitida a plicní fibróza (včetně fatálních případů)
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem; při vysokých dávkách stomatitida
Vzácné: stomatitida při konvenčních dávkách
Výskyt průjmu, zvracení a stomatitidy je faktorem toxicity limitujícím výši dávky u pacientů, jimž se podávají vysoké nitrožilní dávky přípravku Alkeran ve spojení s autologní transplantací kostní dřeně. Zdá se, že se závažnost gastrointestinálních poruch vyvolaných vysokými dávkami přípravku Alkeran snižuje premedikací cyklofosfamidem (o podrobnostech je třeba se informovat v odborné literatuře).
Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné: poruchy funkce jater se pohybují od změn funkčních jaterních testů až po klinické manifestace jako jsou hepatitida a žloutenka; veno-okluzivní onemocnění po vysokých dávkách
Poruchy kůže a podkoží:
Velmi časté: alopecie při vysokých dávkách
Časté: alopecie při konvenčním dávkování
Vzácné: makulopapulární vyrážka a pruritus (viz poruchy imunitního systému)
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně:
Po aplikaci formou perfuze:
Velmi časté:_ svalová atrofie, svalová fibróza, maylgie, zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy v krvi
Časté: kompartmentový syndrom
Četnost neznáma: svalová nekróza, rabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest:
Časté: V časných stadiích léčby melfalanem bylo u pacientů s myelomem a renálním poškozením zaznamenáno dočasné výrazné zvýšení koncentrace krevní močoviny
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání:
Velmi časté: Subjektivní a přechodný pocit horka a/nebo palčivé bolesti
Doba použitelnosti
Přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.
Po naředění ihned spotřebovat.
Uchovávání
Přípravek uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Přípravek uchovávejte mimo dosah dětí.
Tato příbalová informace byla naposledy schválena
13.6. 2007
6
Souhrn údajů o léku (SPC)
Souhrn údajů o přípravku
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Alkeran
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Melphalanum, 50 mg v jedné lahvičce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem
Popis: bílý až téměř bílý prášek
Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Injekční přípravek Alkeran aplikovaný arteriální perfuzí je indikován v terapii:
lokalizovaného maligního melanomu končetin;
lokalizovaného sarkomu měkkých tkání končetin.
Injekční přípravek Alkeran aplikovaný nitrožilně v konvenčním dávkování je indikován v terapii:
mnohočetného myelomu; injekční přípravek Alkeran, samotný nebo v kombinaci s jinými cytotoxickými léčivy, je v terapii mnohočetného myelomu stejně účinný jako perorální léková forma přípravku Alkeran;
Injekční přípravek Alkeran, aplikovaný nitrožilně ve vysoké dávce, je indikován v terapii:
mnohočetného myelomu; po podání vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran - ať s autologní transplantací kostní dřeně nebo bez ní a ať jako první léčba nebo ke konsolidaci odezvy na konvenční cytoredukční chemoterapii - bylo dosaženo úplných remisí až u 50 % pacientů;
pokročilého neuroblastomu v dětském věku; vysoká dávka injekčního přípravku Alkeran spolu s autologní transplantací kostní dřeně, samostatně nebo v kombinaci s radioterapií a/nebo jinými cytotoxickými léčivy, byla použita ke konsolidaci odezvy na konvenční léčbu.
V prospektivní randomizované studii bylo u pacientů po injekci vysoké dávky přípravku Alkeran prokázáno významně delší přežívání bez nemoci (disease-free survival) v porovnání s pacienty bez další léčby.
4.2. Dávkování a způsob podávání
Obecné zásady
Alkeran (melfalan) je cytotoxické léčivo patřící do skupiny alkylačních činidel. Předepisovat ho mají pouze lékaři mající zkušenosti s podáváním cytostatik.
Protože Alkeran (melfalan) působí myelosupresivně, je nezbytné během terapie často kontrolovat krevní obraz a v případě nutnosti přerušit nebo upravit dávkování. (Viz oddíl 4.4. Zvláštní upozornění.)
Mnohočetný myelom
Přípravek Alkeran se aplikuje intermitentním způsobem, samotný nebo v kombinaci s jinými cytotoxickými léčivy. Byly použity dávky v rozmezí od 8 do 30 mg/m2 tělesného povrchu, podávané v intervalech 2 až 6 týdnů. Řada léčebných režimů kromě toho zahrnovala aplikaci prednisonu. O přesných podrobnostech léčebných protokolů je třeba se informovat v odborné literatuře.
Při použití v monoterapii je typickým nitrožilním dávkovacím schématem podání 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti (16 mg/m2 tělesného povrchu), opakované ve vhodných intervalech (např. každé 4 týdny), jejichž délka ale musí stačit k zotavení krevního obrazu v periferní krvi.
Vysokodávkové režimy obvykle využívají jednorázovou nitrožilní dávku 100 až 200 mg/m2 tělesného povrchu (přibližně 2,5 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti), ovšem po dávkách vyšších než 140 mg/m2 tělesného povrchu je nezbytná autologní transplantace kostní dřeně. U pacientů s renální dysfunkcí se má dávka snížit o 50 %. (Viz dále text s nadpisem Aplikace u pacientů s renální dysfunkcí.) S ohledem na těžkou myelosupresi vyvolávanou vysokodávkovou injekcí přípravku Alkeran má být tento způsob léčby vyhrazen specializovaným pracovištím, vybaveným odpovídajícím zařízením, a prováděn jen zkušenými klinickými lékaři. (Viz oddíl 4.4. )
Maligní melanom
Hypertermická regionální perfuze přípravkem Alkeran byla použita jako adjuvantní léčba k chirurgické terapii maligního melanomu v časném stadiu a jako paliativní léčba pokročilé, ale lokalizované formy této nemoci.
O podrobnostech perfuzní techniky a o použitém dávkování je třeba se informovat v odborné literatuře.
Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 - 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 0,8-1,5 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sarkom měkkých tkání
Hypertermická regionální perfuze přípravkem Alkeran byla použita v léčení všech stadií lokalizovaného sarkomu měkkých tkání, obvykle v kombinaci s chirurgickou léčbou.
Alkeran byl v této indikaci podáván také v kombinaci s aktinomycinem D; o podrobnostech dávkovacích režimů je třeba se informovat v odborné literatuře.
Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 - 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 1,0 -1,4 mg/kg tělesné hmotnosti
Pokročilý neuroblastom v dětském věku
Byly použity dávky 100 až 240 mg/m2 tělesného povrchu (někdy rozdělené do stejně velkých dílčích dávek, podaných ve třech po sobě jdoucích dnech) společně s autologní transplantací kostní dřeně, v některých případech ještě v kombinaci s radioterapií a/nebo s jinými cytotoxickými léčivy.
Příprava injekčního roztoku Alkeran
Viz text s nadpisem Bezpečná manipulace s injekčním přípravkem Alkeran v oddíle 6.6. Návod k použití.
Parenterální podání
S výjimkou případů, kdy je indikována regionální arteriální perfuze, je přípravek Alkeran určen pouze k nitrožilnímu podání.
Nitrožilní podání injekčního roztoku Alkeran se doporučuje realizovat jeho pomalým vstříknutím do rychle běžící nitrožilní infuze cestou osušeného injekčního konektoru („portu“).
Není-li přímé vstříknutí do rychle běžící infuze vhodné, lze injekční roztok Alkeran podat po jeho předchozím zředění v nosném infuzním roztoku nitrožilní infuzí z infuzního vaku.
Injekční přípravek Alkeran není kompatibilní s infuzními roztoky obsahujícími glukózu, a proto se doporučuje, aby se při jeho aplikaci používal POUZE izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,9% infuzní roztok chloridu sodného; natrii chloridi infusio isotonica; F 1/1).
Jestliže se připravený injekční roztok přípravku Alkeran dále ředí mísením s infuzním roztokem, klesá jeho stabilita, přičemž rychlost degradace se rychle zvyšuje se stoupající teplotou. Provádí-li se aplikace při pokojové teplotě (přibližně 25 °C), neměla by od přípravy (rekonstituce) injekčního roztoku do dokončení infuzního podání uplynout doba delší než 1,5 hodiny.
Pokud se v rekonstituovaném injekčním roztoku nebo v jeho dále zředěném infuzním roztoku objeví jakýkoli viditelný zákal nebo dojde ke krystalizaci, nesmí se takový roztok podat a musí být zlikvidován.
Je nutné věnovat zvláštní péči tomu, aby se zabránilo paravenóznímu podání. V případě špatné přístupnosti periferních žil je třeba zvážit možnost podání centrálním žilním katetrem.
Vysoké dávky přípravku Alkeran - ať ve spojitosti s autologní transplantací kostní dřeně nebo bez ní - se doporučuje podávat centrálním žilním katetrem.
Při regionální arteriální perfuzi je třeba postupovat podle podrobného návodu v odborné literatuře.
Aplikace u dětí
Vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran ve spojení s autologní transplantací kostní dřeně byly použity u dětí s neuroblastomem; v této situaci se používají dávkovací schémata vycházející z plochy tělesného povrchu. (Viz text s nadpisem Pokročilý neuroblastom v dětském věku.)
Alkeran v konvenčním dávkovém rozmezí je jen zřídkakdy indikován u dětí. Přesné směrnice pro dávkování u dětí nelze poskytnout.
Aplikace u pacientů ve vyšším a pokročilém věku
Třebaže Alkeran v konvenčním dávkování bývá často aplikován pacientům ve vyšším a pokročilém věku, specifické informace týkající se jeho podávání této skupině pacientů nejsou k dispozici.
Zkušenosti s s podáváním přípravku Alkeran u pacientů ve vyšším a pokročilém věku jsou omezené. Před aplikací vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran pacientům ve vyšším a pokročilém věku je třeba věnovat pozornost zajištění adekvátního celkového stavu nemocného a dostatečných funkcí orgánů. Při hodnocení farmakokinetiky melfalanu nebyl prokázán vztah mezi věkem pacienta a clearance melfalanu nebo terminálním eliminačním poločasem melfalanu. Na základě omezených údajů, které jsou k dispozici, není u starších pacientů dostávajících melfalan v intravenózní formě nutná žádná specifická úprava dávkování a je doporučena běžná současná praxe úpravy dávkování na základě celkového stavu pacienta a podle stupně vyvolané myelosuprese.
Aplikace u pacientů s renální dysfunkcí
(Viz také oddíl 4.4. )
Při renální dysfunkci klesá clearance melfalanu, i když je sama o sobě variabilní.
Používá-li se přípravek Alkeran v konvenčním nitrožilním dávkování (od 8 do 40 mg/m2 tělesného povrchu), doporučuje se u pacientů se středně těžkou až těžkou renální dysfunkcí snížit úvodní dávku o 50 % a další dávkování stanovit podle stupně myelosuprese.
U vysokých nitrožilních dávek přípravku Alkeran (od 100 do 240 mg/m2 tělesného povrchu) závisí potřeba redukce dávky na stupni renální dysfunkce, na tom, zda bude prováděna autologní transplantace kmenových buněk kostní dřeně, a na terapeutických požadavcích. Jako vodítko lze uvést, že při středně těžké až těžké renální dysfunkci {při hodnotě clearance 51Cr-EDTA (chromii[51Cr] edetas) od 50 do 30 ml/min} bývá obvyklé snížení dávky o 50 %. Nezbytná je rovněž adekvátní hydratace a forsírovaná diuréza. U pacientů s ještě těžší renální dysfunkcí {při hodnotě clearance 51Cr-EDTA (chromii[51Cr] edetas) nižší než 30 ml/min} se vysoké dávky přípravku Alkeran nedoporučují.
4.3. Kontraindikace
Přípravek Alkeran nesmějí užívat pacienti, kteří v minulosti prodělali reakci přecitlivělosti na melfalan nebo na některou z pomocných látek obsažených v tomto přípravku.
Kojení.
4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Alkeran je účinné cytotoxické léčivo určené k použití pouze pod dozorem lékařů majících zkušenosti s podáváním takovýchto léčiv.
Imunizace živými vakcínami může u imunokomprimovaných pacientů potenciálně způsobit infekci. Imunizace živými vakcínami se proto u pacientů léčených přípravkem Alkeran nedoporučuje.
Vzhledem k tomu, že je Alkeran myelosupresivní, je třeba provádět časté kontroly krevního obrazu a v případě potřeby upravit dávkování nebo odložit léčbu.
Kdyby byl injekční roztok Alkeran podán paravenózně, mohl by způsobit lokální poškození tkáně, a proto se nemá podávat přímou injekcí do periferní žíly. Doporučuje se, aby injekční roztok Alkeran byl podáván pomalým vstříknutím do rychle běžící nitrožilní infuze cestou osušeného injekčního konektoru („portu“) nebo centrálním žilním katetrem.
Aplikace vysokých dávek injekčního přípravku Alkeran - vzhledem k rizikům, jež obnáší, a k vysokým požadavkům na podpůrnou péči - má být vyhrazena specializovaným pracovištím, vybaveným odpovídajícím zařízením, a mají ji provádět jen zkušení kliničtí lékaři.
U pacientů, jimž se podává vysoká dávka injekčního přípravku Alkeran, se má uvážit profylaktická aplikace antiinfekčních látek a podle potřeby podání krevních produktů. V období bezprostředně následujícím po podání vysoké dávky tohoto přípravku se má udržovat vysoká diuréza vydatnou hydratací a forsírovanou diurézou.
Před podáním vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran je třeba věnovat pozornost zajištění adekvátního celkového stavu nemocného a dostatečných funkcí orgánů.
Bezpečná manipulace s injekčním přípravkem Alkeran
(Viz také oddíl 6.6. Návod k použití.)
Při manipulaci s injekčním přípravkem Alkeran je nutné dodržovat směrnice pro zacházení s cytotoxickými léčivy podle platných místních právních předpisů nebo regulačních požadavků místních oprávněných autorit.
Sledování
Protože Alkeran (melfalan) působí silně myelosupresivně, je nezbytné provádět časté pravidelné kontroly krevního obrazu, aby se předešlo možnosti nadměrné myelosuprese a riziku ireverzibilní aplazie kostní dřeně.
Pokles počtu krevních elementů může pokračovat i po zastavení aplikace přípravku Alkeran, a proto je jeho aplikaci nutné dočasně přerušit hned po zjištění prvních známek abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů.
U pacientů, kteří nedávno podstoupili jinou chemoterapii nebo radioterapii, je při použití přípravku Alkeran nutná zvláštní opatrnost s ohledem na zvýšenou myelotoxicitu.
Renální dysfunkce
U pacientů s renální dysfunkcí, kteří mohou mít i uremickou supresi kostní dřeně, může být snížena clearance melfalanu, což si může vynutit redukci dávek přípravku Alkeran. (Viz oddíl 4.2. Dávkování a způsob podávání.) Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat.
U pacientů s mnohočetným myelomem a poškozením ledvin byl v počátečních stadiích terapie melfalanem pozorován přechodný významný vzestup koncentrace močoviny v krvi.
Mutagenita
U zvířat byly prokázány mutagenní účinky melfalanu a u pacientů léčených tímto léčivem byly pozorovány chromozomální aberace.
Karcinogenita
U melfalanu, stejně jako ostatních alkylačních činidel, byly hlášeny leukemogenní účinky. Po melfalanové terapii amyloidózy, maligního melanomu, mnohočetného myelomu, makroglobulinémie, syndromu chladových aglutininů a ovariálního karcinomu byly hlášeny případy akutní leukemie.
Porovnáním souboru pacientek s ovariálním karcinomem léčených alkylačními léčivy se souborem pacientek se stejnou diagnózou, které ale nebyly léčeny tímto typem léčiv, bylo zjištěno, že použití alkylačních léčiv (včetně melfalanu) významně zvýšilo výskyt akutní leukemie.
Uvažuje-li se o léčebném použití melfalanu, je nutné zvážit poměr mezi leukemogenním rizikem a potenciální terapeutickou prospěšností.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Imunizace živými vakcínami se u imunokomprimovaných pacientů nedoporučuje.
Souběžné podání kyseliny nalidixové s vysokou nitrožilní dávkou melfalanu bylo příčinou úmrtí dětí následkem hemoragické enterokolitidy.
U pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně podmíněnou vysokou nitrožilní dávkou melfalanu a jimž byl poté podán cyklosporin k prevenci reakce štěpu proti hostiteli, bylo popsáno narušení renální funkce.
4.6. Těhotenství a kojení
Teratogenita
Teratogenní potenciál melfalanu nebyl studován. Vzhledem k jeho mutagenním vlastnostem a k strukturní příbuznosti s jinými známými teratogenními sloučeninami by melfalan mohl způsobit vrozené vady u potomků pacientů, kteří jím byli léčeni.
Vliv na fertilitu
U premenopauzálních žen melfalan suprimuje ovariální funkci, což má u významného počtu léčených pacientek za následek amenoreu.
V několika studiích na zvířatech bylo zjištěno, že melfalan může mít nežádoucí účinky na spermatogenezi. Proto existuje možnost, že Alkeran způsobí u pacientů mužského pohlaví přechodnou nebo trvalou sterilitu.
Těhotenství
Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Alkeran, má se jako při každé jiné cytotoxické terapii zajistit účinná kontracepce.
V průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, je třeba se pokud možno vyhnout aplikaci melfalanu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.
Kojení
Matky léčené přípravkem Alkeran nemají kojit.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.
4.8. Nežádoucí účinky
Frekvence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na indikaci a užívané dávce a také v závislosti na kombinaci s dalšími léčivy.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100,<1/10), méně časté( ≥1/1000 , <1/100), vzácné (≥1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000)
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté: deprese kostní dřeně vedoucí k leukopenii, trombocytopenii a anémii
Vzácné: hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému:
Vzácné: alergické reakce ( viz Poruchy kůže a podkoží )
Po iniciální i opakované aplikaci melfalanu, zejména po nitrožilním podání, byly ojediněle hlášeny alergické reakce jako kopřivka, edém, exantémy a anafylaktický šok. V souvislosti s těmito příhodami byla vzácně hlášena i srdeční zástava.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Vzácné: intersticiální pneumonitida a plicní fibróza (včetně fatálních případů)
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem; při vysokých dávkách stomatitida
Vzácné: stomatitida při konvenčních dávkách
Výskyt průjmu, zvracení a stomatitidy je faktorem toxicity limitujícím výši dávky u pacientů, jimž se podávají vysoké nitrožilní dávky přípravku Alkeran ve spojení s autologní transplantací kostní dřeně. Zdá se, že se závažnost gastrointestinálních poruch vyvolaných vysokými dávkami přípravku Alkeran snižuje premedikací cyklofosfamidem (o podrobnostech je třeba se informovat v odborné literatuře).
Poruchy jater a žlučových cest: