Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls236499/2012

Příbalová informace: informace pro uživatele

Aletro 2,5 mg potahované tablety

letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.

Co je přípravek Aletro a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Aletro užívat.

3.

Jak se přípravek Aletro užívá.

4.

Možné nežádoucí účinky.

5.

Jak přípravek Aletro uchovávat.

6.

Obsah balení a další informace.

1.

Co je přípravek Aletro a k čemu se používá.

Co je Aletro a jak působíPřípravek Aletro obsahuje léčivou látku zvanou letrozol. Patří do skupiny látek nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý přípravek na léčbu rakoviny prsu. Růst rakoviny prsu je často podporován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Přípravek Aletro snižuje množství estrogenu blokádou enzymu („aromatázy“), který se podílí na produkci estrogenu, a proto může blokovat růst karcinomu prsu, k jejichž růstu je nezbytný estrogen. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst nádorových buněk a/nebo jejich šíření do dalších částí těla.

K čemu se Aletro používáAletro se používá k léčbě rakoviny prsu u žen po menopauze, tj. ukončení menstruace.

Přípravek je užíván k prevenci návratu onemocnění. Může být použit jako první linie léčby před operací rakoviny prsu v případě, kdy není okamžitá operace vhodná nebo jako první linie léčby po operaci rakoviny prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamixofenem. Aletro se také používá k prevenci rozšíření nádoru prsu do ostatních částí těla u pacientek s pokročilým karcinomem prsu.

Máte-li nějaké otázky k tomu, jak přípravek Aletro účinkuje nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Aletro užívat.

Pečlivě dodržujte všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Aletro:

-

jestliže jste alergická na letrozol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

-

jestliže doposud máte menstruaci (pokud jste ještě neprošla přechodem),

-

jestliže jste těhotná,

-

jestliže kojíte.

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, neužívejte tento lék a sdělte to svému lékaři.

Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Aletro se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:-

jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin,

-

jestliže trpíte závažným onemocněním jater,

-

jestliže jste měla osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také “Sledování během léčby přípravkem Aletro 2,5 mg potahované tablety” v bodě 3).

Pokud se na Vás kterákoli z těchto připomínek vztahuje, sdělte to svému lékaři. Váš lékař to během Vaší léčby přípravkem Aletro vezme do úvahy.

Děti a dospívající (do 18 let):Děti a dospívající nesmí užívat tento přípravek.

Starší pacientky (ve věku 65 let a více):Pacientky ve věku 65 let a více mohou užívat tento přípravek ve stejných dávkách jako ostatní dospělé pacientky.

Další léčivé přípravky a Aletro Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat, včetně léků, které nejsou na předpis.

Těhotenství, kojení a fertilita-

Přípravek Aletro můžete používat, jen pokud jste v menopauze. Nicméně se poraďte s Vaším lékařem o použití vhodné antikoncepce, protože stále ještě můžete během léčby přípravkem Aletro otěhotnět.

-

Přípravek Aletro nesmíte užívat, pokud jste těhotná nebo kojíte, protože by to mohlo poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů:Pokud máte závratě, jste unavená nebo se necítíte dobře, neřiďte ani nepoužívejte žádné nástroje či stroje do doby, kdy opět budete cítit normálně.

Přípravek Aletro obsahuje oranžovou žluť (E110)Přípravek Aletro obsahuje oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce.

3.

Jak se přípravek Aletro užívá.

Vždy užívejte přípravek Aletro přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka je 1 tableta užívaná jednou denně. Užívejte přípravek Aletro každý den ve stejnou dobu, pomůže Vám to zapamatovat si, kdy si tabletu máte vzít.

Tableta se může užívat s jídlem nebo bez jídla, polyká se celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho užívat Aletro

Pokračujte v užívání přípravku Aletro každý den tak dlouho, jak Vám lékař doporučí. Je možné, že jej budete užívat měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte nějaké otázky k době trvání Vaší léčby přípravkem Aletro, zeptejte se svého lékaře.

Sledování během léčby přípravkem Aletro Tento lék máte užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat Vás zdravotní stav, aby zjistil, zda léčba správně účinkuje.

Přípravek Aletro může způsobit řídnutí nebo slábnutí Vašich kostí (osteoporózu) snížením hladin estrogenů ve Vašem těle. Váš lékař se může rozhodnout pro měření denzity Vašich kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během a po léčbě.

Jestliže jste užila více přípravku Aletro, než jste měla:Jestliže jste užila více přípravku Aletro, nebo někdo jiný omylem užil Vaše tablety, okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte nemocnici. Vezměte si s sebou Vaše balení tablet. Může být třeba lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Aletro-

Pokud je již téměř čas na užití Vaší příští dávky (např. za 2 až 3 hodiny), vynechanou dávku neužijte a vezměte další dávku podle doby Vašeho pravidelného užívání.

-

Jinak užijte dávku, jakmile si vzpomenete, a pak další dávku již v obvyklém čase.

-

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala užívat přípravek AletroNepřestávejte užívat přípravek Aletro, dokud Vám lékař neřekne. Viz také bod výše „Jak dlouho užívat Aletro“.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je obvykle mírná nebo středně závažná a obvykle vymizí během několika dnů nebo týdnů léčby.

Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krváceníz pochvy, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle.

Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že se u Vás žádný z nich neprojeví.

Některé nežádoucí účinky by mohly být závažné:Vzácné a méně časté nežádoucí účinky (tj. mohou postihnout 1 až 100 z každých 10 000 osob):-

Slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti nějaké části těla (především rukou nebo nohou), ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, např. mrtvice).

-

Náhlá svíravá bolest hrudi (příznak onemocnění srdce).

-

Potíže s dýcháním, bolest na hrudi, omdlévání, rychlý srdeční tep, modravé zbarvení kůže nebo náhlá bolest paže nebo chodidla (příznaky vzniku krevní sraženiny).

-

Otoky a zarudnutí podél žíly, která je mimořádně citlivá a případně bolestivá na dotek.

-

Vysoká horečka, zimnice nebo vředy na sliznici úst způsobené infekcemi (nedostatek bílých krvinek).

-

Závažné přetrvávající neostré vidění.

Pokud se objeví některý z nich, ihned informujte svého lékaře.

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Aletro objeví některý z následujících příznaků:-

Otoky, zejména na obličeji a krku (příznaky alergické reakce).

-

Žlutá barva kůže a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznaky zánětu jater).

-

Vyrážka, zrudnutí kůže, puchýře na rtech, očních víčcích nebo ústech, olupování kůže, horečka (příznaky kožního onemocnění).

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto účinky mohou postihnout více než 1 z 10osob.-

Návaly horka

-

Zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolemie)

-

Únava

-

Zvýšené pocení

-

Bolest kostí a kloubů (artralgie)

Pokud Vás kterýkoli z těchto účinků postihne v závažné míře, sdělte to svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout méně než 1 z 10 osob.-

Kožní vyrážka

-

Bolest hlavy

-

Závratě

-

Malátnost (celkový pocit nevolnosti)

-

Poruchy trávicího ústrojí jako nevolnost, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem

-

Zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu

-

Bolest svalů

-

Řídnutí nebo slábnutí kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech kezlomeninám (viz také “Sledování během Vaší léčby přípravkem Aletro” v bodě 3)

-

Otok paží, rukou, chodidel, kotníků (edém)

-

Deprese

-

Zvýšení tělesné hmotnosti

-

Vypadávání vlasů

-

Zvýšený krevní tlak (hypertenze)

-

Bolesti břicha

-

Suchost kůže

-

Vaginální krvácení

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout méně než 1 ze 100 osob.-

Nervové poruchy, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, chorobná spavost, nespavost

-

zhoršené vnímání, zvláště hmatové citlivosti

-

Oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění očí

-

Bušení srdce, rychlý tep srdce

-

Kožní onemocnění, např. svědění (kopřivka)

-

Poševní výtok nebo suchost pochvy

-

Ztuhnutí kloubů (artritida)

-

Bolest na hrudi

-

Horečka

-

Žízeň, porucha chuti, sucho v ústech

-

Suché sliznice

-

Pokles tělesné hmotnosti

-

Infekce močových cest, zvýšená frekvence močení

-

Kašel

-

Zvýšené hladiny enzymů

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Aletro uchovávat.

Uchovávejte tento léčivý přípravek mimo dohled a dosah dětí.Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za zkratkou „EXP:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace.

Co přípravek Aletro obsahuje:-

Léčivou látkou je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

-

Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) a magnesium-stearát. Potahová vrstva se skládá z polyvinylalkoholu, makrogolu, oxidu titaničitého (E171), mastku, žlutého oxidu železitého (E172) a oranžové žluti (E110).

Jak přípravek Aletro vypadá a co obsahuje toto balení:Léčivý přípravek Aletro se dodává ve formě potahovaných tablet. Přípravek Aletro jsou jsou žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením „2,5“ na jedné straně a hladké na straně druhé. Každé balení obsahuje 10, 14, 28, 30 nebo 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce.

Držitel rozhodnutí o registraci:PHARMAGEN CZ, s. r. o.Křenova 7Praha 6 - Veleslavín162 00Česká Republika

Výrobce:EirGen Pharma Ltd.64/65 Westside Business ParkOld Kilmeaden RoadWaterfordIrsko

Genepharm S.A.Pallini, Řecko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Česká republika – Aletro 2,5 mg potahované tabletySlovenská republika – Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 5.12.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls236499/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aletro 2,5 mg potahované tablety

2

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg. Pomocná látka se známým účinkem: oranžová žluť (E110).Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tabletyŽluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením „2,5“ na jedné straně, hladké na straně druhé.

4

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.



Prodloužená adjuvantní léčba karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.



První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze.



Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.



Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitý chirurgický zákrok..

Účinnost nebyla prokázána pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2

Dávkování a způsob podání

DávkováníDospělé a starší pacientkyDoporučená dávka přípravku Aletro je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek nenínutná úprava dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba přípravkem Aletro pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba přípravkem Aletro pokračovat 5 let, nebo dokud k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Přípravek Aletro není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnostpřípravku Aletro u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha ledvinných funkcí Není vyžadována žádná úprava dávky přípravku Aletro pro pacientky s poškozením ledvin s clearance kreatininu ≥10 ml/min.Pro případy selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou dostupnádostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha jaterních funkcíU pacientek s mírným až středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh A nebo B) není vyžadovaná úprava dávky přípravku Aletro. U pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podáníPřípravek Aletro má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



Premenopauzální endokrinní stav



Těhotenství (viz bod 4.6)



Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby letrozolem musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH)a/nebo hladiny estradiolu. Letrozol smí užívat pouze ženy v postmenopausálním endokrinním stavu.

Porucha ledvinných funkcíLetrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním letrozolu.

Porucha jaterních funkcíU pacientek s těžkým poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh C) vzrostly systémové expozice a terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáňLetrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývojosteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe. Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Další upozorněníSouběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Tablety přípravku Aletro obsahují oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věkuLetrozol má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby letrozolemk obnovení funkcí vaječníků navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

TěhotenstvíNa základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Letrozol je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3 a 5.3).

KojeníNení známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Letrozol je kontraindikován při kojení (viz bod 4.3).

FertilitaFarmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letrozol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití letrozolu byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti.

4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kostní příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulceČetnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky léku, uvedené v tabulce 1 byly hlášeny z klinických studií z postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Tabulka 1Nežádoucí účinky jsou řazené podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použitínásledující klasifikace: velmi časté 1/10; časté 1/100 až <1/10; méně časté 1/1000až <1/100; vzácné

1/10000 až <1/1000; velmi vzácné <1/10000, není známo

(z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Méně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté:

Nádorová bolest

1

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:

Leukopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo:

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Hypercholesterolemie

Časté:

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

Ospalost, nespavost, poruchy paměti, dyzestézie (včetně parestézie, hypestézie), porucha vnímání chuti, cerebrovaskulární příhody

Poruchy oka

Méně časté:

Katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace

1, tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově

vzniklé nebo zhoršující se anginy, angina vyžadující operaci, infarkt myokardu a ischemie myokardu)

Cévní poruchy

Velmi časté:

Návaly horka

Časté:

Hypertenze

Méně časté:

Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké tromboflebitidy) y

Vzácné:

Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, dyspepsie

1, zácpa, bolesti břicha, průjem, zvracení

Méně časté:

Sucho v ústech, stomatitida

1

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté:

Zvýšení jaterních enzymů

Není známo:

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Nadměrné pocení

Časté:

Alopecie, vyrážka vč. erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární vyrážky, suchost kůže

Méně časté:

Svědění, kopřivka

Není známo:

Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erytema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí

1, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté:

Vaginální krvácení

Méně časté:

Vaginální výtok, suchost vaginy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava (zahrnující astenii, malátnost)

Časté:

Periferní otok

Méně časté:

Celkový otok, suchost sliznic, žízeň, pyrexie

Vyšetření

Časté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

1 Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi. Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2

Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu

Tamoxifen, míra výskytu

Zlomenina kostí

10,1% (13,8%)

7,1% (10,5%)

Osteoporóza

5,1% (5,1%)

2,7% (2,7%)

Tromboembolické příhody

2,1% (2,9%)

3,6% (4,5%)

Infarkt mykoardu

1,0% (1,5%)

0,5% (1,0%)

Endometrialní hyperplazie / karcinom endometria

0,2% (0,4%)

2,3% (2,9%)

Poznámka: Medián doby trvání léčby 60 měsíců. Období pro hlášení zahrnuje období léčby plus 30 dní po ukončení léčby.Procenta v závorkách znamenají četnosti událostí po randomizaci, včetně léčby po ukončení studie. Střední doba sledování byla 73 měsíců.

Tabulka 3

Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem} – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Letrozol

monoterapie

Letrozol-

>tamoxifen

Tamoxifen-

>letrozol

Zlomeniny kostí

9,9%

7,6%*

9,6%

Proliferativní poruchyendometria

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hypercholesterolemie

52,5%

44,2%*

40,8%*

Návaly horka

37,7%

41,7%**

43,9%**

Vaginální krvácení

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Významně méně než při monoterapii letrozolem ** Významně více než při monoterapii letrozolem Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní do ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinkůSrdeční nežádoucí příhodyPři adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina vyžadující operaci (1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze (5,6% oproti 5,7%); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti 1,9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kostní nežádoucí příhodyBezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

4.9

Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.Při předávkování není známá specifická léčba; léčba má být symptomatická a podpůrná.

5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitory aromatázy, kód ATC: L02BG04.

Farmakodynamické účinky

V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní terapie je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především

působením enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %, respektive 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75 až 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkovésteroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17 - hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem s denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg, a 5 mg nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly

zaznamenány

žádné

změny

plazmatických

koncentrací

androgenů

(androstendionu a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčbaStudie BIG 1-98BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let

Primárním cílem bylo přežití bez příznaků (DFS), sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS),celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsícůÚdaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA])

zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a

D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4

Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (populace ITT)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců

Medián sledování 60 měsíců

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR

1

(95 % CI)

P

Letrozol

N=4003

Tamoxifen N=4007

HR

1

(95% CI)

P

Přežití bez příznaků

onemocnění

(primární)– příhody

(definované

protokolem

2)

351

428

0,81

(0,70, 0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77; 0,96)

0,008

Celkové přežití

(sekundární) Počet

úmrtí

166

192

0.86

(0,70, 1,06)

330

374

0,87

(0,75; 1,01)

HR = poměr rizika; CI = Interval spolehlivosti

1 Log-rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2 DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinomprsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 73 měsíců (pouze ramena s monoterapií)Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu

v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v Tabulce 5.

Tabulka 5

Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 73 měsíců (populace ITT)

Letrozol

Tamoxifen

N=2459

Poměr rizika

1

(95% CI)

P hodnota

Přežití bez příznaků onemocnění

2

509

565

0,88 (0,78; 0,99)

0,03

Období do výskytu vzdálených metastáz

257

298

0,85 (0,72; 1,00)

0,045

Celkové přežití (sekundární) -úmrtí

303

343

0,87 (0,75; 1,02)

0,08

Cenzurovaná analýza DFS

3

509

543

0,85 (0,75; 0,96)

Cenzurovaná analýza OS

3

303

338

0,82 (0,70; 0,96)

1

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

3

Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6

Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N

Počet

událostí

1

Poměr rizika

2

(97.5%

konfidenční

interval)

Cox

model

P-value

[Letrozol →]Tamoxifen

1460

160

0,92

(0,72; 1,17)

0,42

Letrozol

1463

178

1

Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva roky

2

Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7

Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění (ITT STA-R populace)

Letrozol → Tamoxifen

Letrozol

Počet pacientekPočet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)Poměr rizik

1

(99% CI)

1540

236

1546

248

0,96 (0,76; 1,21)

Letrozol → Tamoxifen

Tamoxifen

2

Počet pacientůPočet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)Poměr rizik

1

(99% CI)

1540

236

1548

269

0,87 (0,69; 1,09)

1

Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

2

624 (40%) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce 2005

Studie D2407Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než 5100 žen v postmenopauze s receptor-pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let)bylo randomizováno do skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76;P=0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav.V celkovém přežití nebyl významný rozdíl (letrozol 51 úmrtí, placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozols mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 – 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

1

Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí převod podle principů ITT.

2

Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.

3

DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence, vzdálené metastázy nebo kontraletarální karcinom prsu.

4

Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl proveden).

5

Medián sledování 62 měsíců.

6

Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Medián sledování 28 měsíců

Medián sledování 62 měsíců

Letrozol

N=2582

Placebo

N=2586

HR

(95% CI)

2

hodnota P

Letrozol

N=2582

Placebo

N=2586

HR

(95% CI)

2

P value

Přežití bez příznaků onemocnění

3

Příhody

92 (3,6%) 155 (6,0%)

0,58

(0,45; 0,76)

0,00003

209

(8,1%)

286

(11,1%)

0,75

(0,63; 0,89)

4letý poměr DFS

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Přežití bez příznaků onemocnění

3

, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin

Příhody

122 (4,7%) 193 (7,5%)

0,62

(0,49; 0,78)

344

(13,3%)

402

(15,5%)

0.89

(0,77; 1,03)

5letý poměr DFS

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Vzdálené metastázyPříhody

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44; 0,84)

142

(5,5%)

169

(6,5%)

0.88

(0,70; 1,10)

Celkové přežitíÚmrtí

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56; 1,19)

236

(9,1%)

232

(9,0%)

1,13

(0,95; 1,36)

Úmrtí

4

- -

- -

- -

236

5

(9,1%)

170

6

(6,6%)

0,78

(0,64; 0,96)

Neoadjuvantní léčbaDvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčbyByla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenuv parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9:

Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozol

N=453

Tamoxifen

N=454

Doba do progrese onemocnění

Medián

9,4 měsíce

6.0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9, 11,6 měsíce)

(5.4, 6.3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,72

(95% CI pro HR)

(0,62; 0,83)

P

<0,0001

Míra

objektivní

odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36%)

(17, 25%)

Poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32; 2,40)

P

0,0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší proletrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol, 6,4 měsíce pro tamoxifen a u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno

léčby a přechod byl virtuálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifenu na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu bylmedián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test P=0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčbyByly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p=0,07)významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p=0,04) a doby do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně odlišné (p=0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p=0,008), doby do selhání léčby (p=0,003) a celkového přežití (p=0,002).

Karcinom prsu u mužůPoužití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina na lačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l na lačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce v organismuLetrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55%). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené

v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jehodistribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

BiotransformaceHlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (CLm= 2,1 l/h), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (zhruba 90 l/h) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny isoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množstvínedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během 2 týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6 %

radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve

formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7 krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2 krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtenéz koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuálníkumulaci letrozolu.

Zvláštní skupiny pacientůStarší pacientiFarmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Poškození ledvinných funkcíVe studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvin (24 hodinová clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg.

Poškození jaterních funkcíV podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poškozené funkce.Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou porucho jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95%,respektive 187 %. Proto má být letrozol u pacientek se závažným poškozením jaterních funkcí podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích prováděných na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěnagenotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl pozorován výskyt nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu zjištěna snížená incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není

známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tabletyMikrokrystalická celulózaKoloidní bezvodý oxid křemičitýSodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)Magnesium-stearát

Potahová vrstvaPotahová soustava Opadry II 85F38026 žlutá obsahující následující složky:PolyvinylalkoholMakrogolOxid titaničitý (E171)MastekŽlutý oxid železitý (E172)Oranžová žluť (E110)

6.2

Nekompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistr z PVC/PVdC a tvrzené hliníkové folie.Balení po 10, 14, 28, 30, 100 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní požadavky pro likvidaci přípravků

Žádné zvláštní požadavky.

7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Křenova 7, Praha 6 - Veleslavín, 162 00, Česká Republika

8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/620/09-C

9

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

23.9.2009

10

DATUM REVIZE TEXTU

5.12.2012

OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Aletro 2,5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocnou látkou je oranžová žluť (E110). Další informace o pomocných látkách jsou uvedeny v příbalovém letáku.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety.10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o. Křenova 7, Praha 6 - Veleslavín, 162 00, Česká Republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/620/09 - C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Aletro 2,5

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Aletro 2,5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

JINÉ