Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls175240/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

AGGRENOX

tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním

(Dipyridamolum, Acidum acetylsalicylicum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je AGGRENOX a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete AGGRENOX užívat

3.

Jak se AGGRENOX užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak AGGRENOX uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE AGGRENOX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Váš lék se jmenuje AGGRENOX.AGGRENOX obsahuje dvě léčivé látky dipyridamol a kyselinu acetylsalicylovou, které zabraňují různými mechanismy tvorbě krevních sraženin v cévách a normalizují životnost krevních destiček.

AGGRENOX se užívá k předcházení vzniku cévních mozkových příhod (mozková mrtvice) u pacientů, u kterých se již vyskytla tranzitorní ischemická ataka (krátkodobá cévní mozková příhoda) nebo úplná ischemická cévní mozková příhoda.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE AGGRENOX UŽÍVAT

Neužívejte AGGRENOX-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na kyselinu acetylsalicylovou, dipyridamol, salicyláty nebo na kteroukoli další složku přípravku AGGRENOX

–

jestliže trpíte aktivním žaludečním nebo dvanáctníkovým vředem

–

jestliže trpíte poruchami srážlivosti krve

–

v průběhu posledních tří měsíců těhotenství

–

jestliže trpíte některým vzácným dědičným onemocněním metabolismu, které vede k nesnášenlivosti

některých složek léčivého přípravku (viz kapitola Důležité informace o některých složkách přípravku AGGRENOX).

AGGRENOX nelze podávat

- dětem do 18 let. Při podávání kyseliny acetylsalicylové dětem s horečnatým onemocněním hrozí riziko vzniku velmi vzácného život ohrožujícího Reyova syndromu, který postihuje mozek a játra

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku AGGRENOX je zapotřebí

-

jestliže máte zvýšené riziko krvácení, lékař Vám poradí, abyste pečlivě sledoval(a) jakékoli známky krvácení včetně okultního (stejně jako u jiných blokátorů krevních destiček);

-

jestliže jste současně léčeni léčivými přípravky, které zvyšují riziko krvácení, jako například léčivými přípravky, které se podávají k prevenci nebo odstranění krevních sraženin (blokátory krevních destiček, například klopidogrel nebo tiklopidin), a léčivými přípravky proti depresím, které obsahují léčivé látky ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu;

-

jestliže míváte bolesti hlavy či bolesti hlavy podobné migréně (které se mohou vyskytovat zvláště na začátku léčby přípravkem AGGRENOX), nesmíte být léčen(a) analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylové;

-

jestliže trpíte závažným onemocněním věnčitých tepen (zúžení nebo blokáda tepen, které přivádějí kyslík do srdečního svalu), včetně nestabilní anginy pectoris;

-

jestliže jste nedávno prodělal(a) srdeční infarkt;

- jestliže máte snížený výdej krve z levé srdeční komory nebo hemodynamickou nestabilitu (např.

dekompenzované srdeční selhávání);

-

jestliže trpíte průduškovým astmatem, alergickou rýmou nebo nosními polypy;

-

jestliže trpíte chronickými nebo opakovanými obtížemi žaludku či dvanáctníku;

-

jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo jater;

-

jestliže byl u Vás prokázán nedostatek glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy (vzácné dědičné onemocnění látkového metabolismu);

- jestliže trpíte alergií na některé přípravky proti bolestem a revmatismu (takzvané nesteroidní protizánětlivé

léky);

-

jestliže trpíte svalovým onemocněním myasthenia gravis (onemocnění, které se projevuje svalovou slabostí), bude možná třeba upravit dávkování.

Je hlášen malý počet případů, kdy bylo prokázáno, že se dipyridamol, jedna z léčivých látek přípravku AGGRENOX, ukládá do žlučových kamenů. Neexistuje žádný důkaz, že by dipyridamol byl spouštěcím faktoremtvorby žlučových kamenů.

Dávka kyseliny acetylsalicylové v přípravku AGGRENOX nebyla zkoumána ve vztahu k sekundární prevenci srdečního infarktu.

U dětí existuje možná souvislost mezi podáváním kyseliny acetylsalicylové a vznikem Reyeova syndromu. Reyeův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které postihuje mozek a játra, a může mít smrtelný průběh. Z tohoto důvodu AGGRENOX nesmí být podáván dětem a mladistvým s horečnatým onemocněním nebo při virových infekcích provázených horečkou nebo bez ní, a to kvůli riziku vzniku Reyeova syndromu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Dipyridamol:

zvyšuje plazmatickou hladinu adenosinu stejně jako účinek adenosinu na kardiovaskulární systém; lékař může zvážit úpravu dávkování adenosinu;



může zesilovat účinek léků snižujících krevní tlak;



může narušit působení inhibitorů cholinesterázy (léky proti svalovému onemocnění myasthenia gravis), což může vést ke zhoršení příznaků tohoto onemocnění.

Přidání dipyridamolu ke kyselině acetylsalicylové nevede ke zvýšení četnosti krvácivých příhod.Pokud byl dipyridamol podáván současně s warfarinem, nebyla frekvence ani závažnost krvácení vyšší ve srovnání s podáváním samotného warfarinu.

Acetylsalicylová kyselina:

zvyšuje účinek antikoagulancií (léčivé přípravky k zábraně srážení krve, např.deriváty kumarinu a heparin),léčivých přípravků, které se podávají k prevenci nebo likvidaci krevních sraženin (např. klopidogrel, tiklodipin), kyseliny valproové a fenytoinu, což může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků;



současném užívání s nesteroidními protizánětlivými léky (NSA) nebo kortikosteroidy zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků v trávicím traktu;



zvyšuje účinek léčivých přípravků snižujících glykémii;



zvyšuje toxicitu methotrexátu;



může snížit účinek močopudného léku spironolaktonu na vylučování sodíku a léků podporujících vylučování kyseliny močové (např. probenecid, sulfinpyrazon).

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs) mohou zvyšovat riziko krvácení.

Současné podávání ibuprofenu, nikoliv dalších NSA nebo paracetamolu, může u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem omezit příznivé kardiovaskulární účinky acetylsalicylové kyseliny.

Užívání přípravku AGGRENOX s jídlem a pitím

AGGRENOX je možno užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Vždy je třeba užít celou tobolku najednou. Tobolky nežvýkejte.

Současná konzumace alkoholu zvyšuje nebezpečí vzniku nežádoucích účinků v trávicím traktu. To platí zejména pro nadměrné požívání alkoholu.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Dipyramidol a salicyláty přecházejí do mateřského mléka.

Na začátku těhotenství a v období kojení smíte přípravek AGGRENOX užívat jen s výslovným svolením lékaře. V posledních třech měsících těhotenství jej nesmíte užívat vůbec.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek může, zejména na počátku léčby, vyvolat závratě nebo bolesti hlavy, což může vést k ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel či obsluze strojů. Tyto činnosti byste měl(a) vykonávat pouze se souhlasem lékaře.

Důležité informace o některých složkách přípravku AGGRENOXTobolky AGGRENOX obsahují 106 mg mléčného cukru (laktosy) a 22,64 mg třtinového cukru (sacharosy) v doporučené maximální denní dávce. Pokud Vám bylo někdy lékařem oznámeno, že trpíte nesnášenlivostí na některé cukry, kontaktujte před započetím užívání přípravku AGGRENOX svého lékaře. Pacienti s vzácnou vrozenou intolerancí fruktózy a/nebo galaktózy, např. galaktosemií, nesmí užívat tento lék.

3.

JAK SE AGGRENOX UŽÍVÁ

AGGRENOX vždy užívejte přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže není lékařem určeno jinak, je obvyklá dávka přípravku:1 tobolka 2x denně (ráno a večer).

Tobolky AGGRENOX se polykají celé, bez rozkousání, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.AGGRENOX je možno užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Alternativní způsob podávání v případě nesnesitelných bolestí hlavyV případě, že se na počátku léčby objeví nesnesitelné bolesti hlavy, Vám může lékař doporučit přejít k podávání jedné tobolky večer před spaním spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové ráno. Vzhledem k tomu, že bolesti hlavy se s pokračující léčbou zmenšují, na radu lékaře byste se měl(a) co nejdříve vrátit k běžnému podávání, a to obvykle během jednoho týdne.

U dětí se podávání přípravku AGGRENOX nedoporučuje.

Jestliže jste užil(a) více tobolek AGGRENOX, než jste měl(a)Pokud jste užil(a) větší počet tobolek než jste měl(a), poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

Léčivá látka dipyridamol může při předávkování vyvolat pocit tepla, zarudnutí kůže, pocení, neklid, slabost, závrať, bolest na hrudi, pokles krevního tlaku nebo zrychlení tepu.

Předávkování léčivou látkou kyselinou acetylsalicylovou může vést ke zrychlenému dýchání, ušním šelestům, nevolnosti, zvracení, poruchám zraku a sluchu, závrati a stavům zmatenosti.

Zejména u starších pacientů mohou být závratě nebo hučení v uších známkou předávkování.Při předávkování nebo náhodném požití přípravku dítětem se poraďte s lékařem.

Jestliže jste zapomněl(a) užít AGGRENOXJestliže jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete.Nezdvojujte však následující dávku,abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Další dávku užijte jako obvykle.

Jestliže jste přestal(a) užívat AGGRENOXNeukončujte užívání přípravku AGGRENOX bez konzultace svého lékaře.Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek AGGRENOX nežádoucí účinky, které ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u přípravku AGGRENOX v klinických studiích.

Užívá se následující vyjádření četnosti výskytu nežádoucích účinků:velmi časté: více než 1 z 10 pacientů; časté: více než 1 ze 100 pacientů, ale méně než 1 z 10 pacientů; méně časté: více než 1 z 1000 pacientů, ale méně než 1 ze 100 pacientů; vzácné: více než 1 z 10 000 pacientů, ale méně než 1 z 1000 pacientů;velmi vzácné: méně než 1 z 10 000 pacientů nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Vyšetření

Není známo:

Prodloužení krvácivosti

Srdeční poruchyČasté:

Zhoršení příznaků onemocnění věnčitých tepen, omdlévání

Méně časté:

Zrychlená tepová frekvence

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté:

Snížení počtu červených krvinek

Vzácné:

Snížení počtu krevních destiček, snížení koncentrace červeného krevního barviva hemoglobinu způsobené nedostatkem železa v důsledku skrytého gastrointestinálního krvácení

Poruchy nervového systémuVelmi časté:

Bolesti hlavy, závrať

Časté:

Krvácení do mozku, bolesti hlavy podobné migréně (zvláště na začátku léčby)

Poruchy okaMéně časté:

Nitrooční krvácení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté:

Krvácení z nosu

Gastrointestinální poruchyVelmi časté:

Zažívací potíže, průjem, nevolnost, bolesti břicha

Časté:

Zvracení; krvácení do trávicího traktu

Méně časté:

Žaludeční vřed, dvanáctníkový vřed

Vzácné:

Erozivní gastritida (druh těžkého zánětu žaludku)

Poruchy kůže a podkožní tkáněNení známo:

Krvácení do kůže (pohmoždění, tečkovité krvácení a ohraničený otok naplněný krví)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté:

Bolesti svalů

Poranění, otravy a procedurální komplikaceNení známo:

Zvýšené krvácení během chirurgických výkonů či následně po nich

Cévní poruchyMéně časté:

Návaly horka, pokles krevního tlaku

Poruchy imunitního systémuČasté:

Reakce přecitlivělosti (kožní vyrážka, kopřivka, závažný bronchospazmus (zúžení průdušek) a angioedém (rychlý otok kůže nebo sliznic, který může způsobit dýchací obtíže)

Vedle nežádoucích účinků uvedených u přípravku AGGRENOX jsou u jednotlivých léčivých látek zjištěny také níže uvedené nežádoucí účinky, které se mohou rovněž objevit u přípravku AGGRENOX.

Dipyridamol:Další nežádoucí účinky hlášené u samotného dipyridamolu byly následující:

Poruchy jater a žlučových cestBylo prokázáno, že dipyridamol je ukládán do žlučových kamenů.

Kyselina acetylsalicylová:Další nežádoucí účinky hlášené u samotné kyseliny acetylsalicylové byly následující:

VyšetřeníAbnormální laboratorní testy (abnormální jaterní testy, zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi (může vést k záchvatům dny)), prodloužení protrombinového času

Srdeční poruchyNepravidelný srdeční tep

Poruchy krve a lymfatického systémuPoruchy srážení krve včetně těžkých forem postihujících celý organismus

Poruchy nervového systémuNeklid, otok mozku, otupělost, křeče

Poruchy ucha a labyrintuHučení v uších, hluchota

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyDýchací obtíže, krvácení z dásní, otok hrtanu, zrychlené dýchání, edém plic (otok nebo tekutina v plicích)

Gastrointestinální poruchyProděravění žaludeční stěny nebo stěny tenkého střeva prasknutím vředu, krev ve stolici, zvracení krve, zánět slinivky břišní

Poruchy ledvin a močových cestSelhání ledvin, zánět ledvin, nekróza renální papily (druh poškození ledvin), vylučování bílkovin do moči.

Poruchy kůže a podkožní tkáněErythema exsudativum multiforme (puchýřnaté onemocnění na kůži)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněRhabdomyolýza (poškození tkáně kosterního svalstva)

Poruchy metabolismu a výživyAbnormálně nízká hladinu cukru v krvi u dětí, abnormálně vysoká hladina cukru v krvi, žízeň, nadměrná ztráta vody, abnormálně vysoké hladiny draslíku v krvi, metabolická acidóza (stav, který se objeví, pokud má tělo v systému více látek kyselého charakteru než zásaditých látek), respirační alkalóza (snížená koncentrace oxidu uhličitého v plazmě)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceHorečka, snížená tělesná teplota

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobímProdloužené těhotenství, prodloužený porod, zpomalení růstu plodu, porod mrtvého plodu, krvácení před porodem a po něm

Poruchy imunitního systémuAlergické reakce s rychlým průběhem ohrožující život (zvláště u pacientů s astmatem)

Poruchy jater a žlučových cestZánět jater, Reyův syndrom (velmi vzácné onemocnění, které postihuje mozek a játra, a může mít smrtelný průběh)

Psychiatrické poruchyStav zmatenosti

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK AGGRENOX UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

AGGRENOX nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co AGGRENOX obsahuje–

Léčivými látkami jsou acidum acetylsalicylicum 25 mg a dipyridamolum 200 mg v jedné tobolce s řízenýmuvolňováním.

–

Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, aluminium-palmitostearát, sacharosa, práškovaná arabská klovatina, mastek, kyselina vinná, povidon 25, methakrylátový kopolymer typ S, ftalát hypromelosy, hypromelosa 2910/3, triacetin, dimetikon 350, kyselina stearová, oxid titaničitý, želatina, červený oxid železitý, žlutý oxid železitý, čištěná voda

Jak AGGRENOX vypadá a co obsahuje toto balení

Tvrdé neprůhledné želatinové tobolky s řízeným uvolňováním, vrchní část je hnědo-červená, spodní část je barvy slonoviny. Obsahují jedno bílé dražé a žluté pelety.

Velikost balení: 30 a 60 tobolek

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciBoehringer Ingelheim International GmbHIngelheim am Rhein, Německo

VýrobceBoehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena5.10.2011

Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn. sukls175240/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

AGGRENOX tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním obsahuje 200 mg Dipyridamolum 25 mg Acidum acetylsalicylicum.

Pomocné látky: 1 tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním obsahuje 53 mg monohydrátu laktosy a 11,32 mg sacharosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním Popis:

Tvrdé

neprůhledné

želatinové

tobolky

s řízeným

uvolňováním,

vrchní

část

je

hnědo-červená, spodní část je barvy slonoviny. Obsahují jedno bílé dražé a žluté pelety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

AGGRENOX je určen ke snížení rizika cévních ischemických mozkových příhod (CMP) u pacientů, kteří již prodělali tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu, způsobenou trombózou.Přípravek je určen k léčbě dospělých pacientů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka je jedna tobolka dvakrát denně, obvykle jedna ráno a jedna večer spolu s jídlem nebo i bez jídla.Tobolky se polykají celé, bez rozkousání, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.

Podávat přípravek AGGRENOX dětem se nedoporučuje.

Alternativní způsob podávání v případě nesnesitelných bolestí hlavyV případě, že se na počátku léčby objeví nesnesitelné bolesti hlavy, přejděte k podávání jedné tobolky večer před spaním spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové ráno. Vzhledem k tomu, že o tomto způsobu podávání neexistují žádné údaje, a dále vzhledem k tomu, že bolesti hlavy se s pokračující léčbou zmenšují, měl by se pacient co nejdříve vrátit k běžnému podávání, a to obvykle během jednoho týdne.

4.3

Kontraindikace

 hypersenzitivita na léčivé látky, salicyláty nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku aktivní gastroduodenální vřed, krvácivé projevy třetí trimestr těhotenství

Používání přípravku je kontraindikováno v případě vzácných vrozených onemocněních metabolismu, která vedou k nesnášenlivosti některých složek přípravku (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k riziku krvácení by měl být AGGRENOX, stejně jako jiné blokátory krevních destiček, podáván opatrně u pacientů, u kterých je riziko krvácení zvýšené. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o výskyt jakýchkoliv známek krvácení, a to včetně krvácení okultního.

Opatrnosti je třeba u pacientů užívajících současně přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, jako jsou antiagregancia (látky ovlivňující krevní destičky, např. klopidogrel, tiklopidin) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs).

Bolesti hlavy či bolesti hlavy podobné migréně, které se mohou vyskytovat zvláště na začátku léčby přípravkem AGGRENOX, nesmí být léčeny analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylové.

Mezi účinky dipyridamolu patří i jeho vazodilatační účinek. Proto musí být podáván se zvýšenou opatrností u pacientů se závažným onemocněním koronárních tepen včetně nestabilní anginy pectoris či po nedávném infarktu myokardu, u pacientů s obstrukcí odtoku krve z levé srdeční komory nebo s hemodynamickou nestabilitou (např. při dekompenzovaném srdečním selhávání).

Z klinických zkušeností vyplývá, že pacienti léčení perorálně podávaným dipyridamolem, u kterých je nutné provést farmakologický zátěžový test s intravenózně podávaným dipyridamolem, by měli léky s obsahem dipyridamolu vysadit 24 hodin před provedením testu, jinak může být senzitivita zátěžového testu snížena.

U pacientů s onemocněním myastenia gravis může být nutná úprava terapie tohoto onemocnění po změně v dávkování dipyridamolu (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Je hlášen malý počet případů, kdy bylo prokázáno, že nekonjugovaný dipyridamol byl v různém rozsahu včleněn do žlučových kamenů (až 70% suché hmotnosti kamene). Jednalo se o starší pacienty, kteří jevili známky ascendentní cholangitidy a byli perorálním dipyridamolem léčeni několik let. Neexistuje žádný důkaz, že by dipyridamol byl spouštěcím faktorem tvorby žlučových kamenů u těchto pacientů. Je možné, že mechanismem odpovědným za přítomnost dipyridamolu ve žlučových kamenech je bakteriální deglukuronidace konjugovaného dipyridamolu ve žluči.

Vzhledem k tomu, že složkou přípravku je kyselina acetylsalicylová, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při podávání přípravku AGGRENOX u pacientů s astmatem, alergickou rhinitidou, nosními polypy, u pacientů s chronickými nebo opakovanými gastroduodenálními obtížemi, při postižení funkce ledvin či jater a u deficitu glukózo-6-fosfát dehydrogenázy.

Opatrnosti je třeba též u pacientů s přecitlivělostí na další nesteroidní protizánětlivá léčiva (léky skupiny NSA).

Dávka kyseliny acetylsalicylové v přípravku AGGRENOX nebyla zkoumána ve vztahu k sekundární prevenci infarktu myokardu.

U dětí existuje možná souvislost mezi podáváním kyseliny acetylsalicylové a vznikem Reyeova syndromu. Z tohoto důvodu AGGRENOX nesmí být podáván dětem a mladistvým s horečnatým onemocněním nebo při virových infekcích provázených horečkou nebo bez ní, a to díky riziku vzniku Reyeova syndromu. Reyeův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které postihuje mozek a játra, a může mít smrtelný průběh.

Přípravek obsahuje 106 mg laktózy a 22,5 mg sacharózy při maximální doporučené denní dávce. Pacientis vzácnou vrozenou intolerancí fruktózy a/nebo galaktózy, např. galaktosemií, nesmí užívat tento lék.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud je dipyridamol užíván spolu s kyselinou acetylsalicylovou nebo s warfarinem je nutno dodržovat pokyny týkající se upozornění, varování, a tolerance pro tyto přípravky.

Acetylsalicylová kyselina může zesilovat účinek antikoagulancií (např. kumarinových derivátů a heparinu), antiagregancií (např. klopidogrel, tiklopidin), kyseliny valproové a fenytoinu, což může vést k vyššímu riziku nežádoucích účinků. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs) mohou zvyšovat riziko krvácení.

Riziko vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků se zvyšuje, pokud je acetylsalicylová kyselina podávána současně s léky skupiny NSA, kortikosteroidy nebo při chronickém užívání alkoholu. Přidání dipyridamolu ke kyselině acetylsalicylové nevede ke zvýšení četnosti krvácivých příhod.

Dipyridamol zvyšuje plazmatické hladiny a kardiovaskulární účinky adenosinu. Proto, pokud je podání adenosinu nezbytné, je třeba zvážit úpravu jeho dávkování.

Pokud byl dipyridamol podáván současně s warfarinem, nebyla frekvence ani závažnost krvácení vyšší ve srovnání s podáváním samotného warfarinu.

Dipyridamol může zvýšit hypotenzivní účinek léků snižujících krevní tlak a může snižovat anticholinesterázový účinek léků ze skupiny inhibitorů cholinesterázy, čímž může potenciálně vést ke zhoršení projevů onemocnění myastenia gravis.

Toxicita methotrexátu a účinek léků snižujících glykemii mohou být při současném podávání acetylsalicylové kyseliny zvýšeny.

Acetylsalicylová kyselina může snížit natriuretický účinek spironolaktonu a může snižovat účinek urikosurických léků (např. probenecidu, sulfinpyrazonu).

Současné podávání ibuprofenu, nikoliv dalších NSA nebo paracetamolu, může u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem omezit příznivé kardiovaskulární účinky acetylsalicylové kyseliny.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Není dostatek údajů o bezpečnosti podávání dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách u žen v průběhu těhotenství. Preklinické studie neprokázaly žádná rizika (viz bod 5.3).

Dipyridamol a salicyláty jsou vylučovány do mateřského mléka.

AGGRENOX smí být v období časného těhotenství nebo kojení podáván jen po zvážení přínosu a rizika lékařem. AGGRENOX nesmí být podáván v průběhu třetího trimestru těhotenství.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.Vzhledem k tomu, že se mohou objevit nežádoucí účinky jako závratě nebo bolesti hlavy, může dojít při užívání přípravku AGGRENOX k ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel či obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

K určení profilu nežádoucích účinků přípravku AGGRENOX byly využity dvě rozsáhlé studie (ESPS-2, PRoFESS) zahrnující celkem 26 934 pacientů, z toho 11 831 pacientů bylo přiřazeno přípravku AGGRENOX. Vedle toho byly ze spontánních hlášení zahrnuty také ty příhody, které fakta a důkazy kvalifikovaly jako nežádoucí účinky.

Díky nespojitosti kódovacího systému jsou krvácivé příhody rozloženy do několika tříd orgánových systémů (TOS); z tohoto důvodu je souhrnný popis krvácení podán níže v tabulce 1.

Tabulka 1

Krvácivé příhody rozdělené na jakékoliv krvácení, významné krvácení, intrakraniální krvácení a gastrointestinální krvácení

ESPS-2

PRoFESS

AGGRENOX

Placebo

AGGRENOX

Počet léčených pacientů

(n (%))

1650 (100)

1649 (100)

10055 (100)

Průměrná expozice

(v letech)

1,4

1,9

Jakékoliv krvácení

(%)

8,7

4,5

5,3

Významné krvácení

(%)

1,6

0,4

3,3

Intrakraniální krvácení

(%)

0,6

0,4

1,2*

Gastrointestinální krvácení

(%)

4,3

2,6

1,9

* Ve studii PRoFESS definováno včetně nitroočního krvácení (0,2%)

Nežádoucí účinky přípravku AGGRENOX rozdělené podle tříd orgánových systémů:

Vyjadřování frekvence podle MedDRA:velmi časté > 1/10; časté > 1/100, < 1/10; méně časté > 1/1 000, < 1/100; vzácné >1/10 000, < 1/1 000;velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

VyšetřeníNení známo:

Prodloužení krvácivosti

Srdeční poruchyČasté:

Zhoršení příznaků onemocnění koronárních tepen; synkopa

Méně časté:

Tachykardie

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté:

Anémie

Vzácné:

Trombocytopenie; anémie z nedostatku železa v důsledku okultního gastrointestinálního krvácení

Poruchy nervového systémuVelmi časté:

Bolesti hlavy; závrať

Časté:

Intrakraniální krvácení; bolesti hlavy podobné migréně (zvláště na začátku léčby)

Poruchy okaMéně časté:

Oční krvácení (nitrooční krvácení)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté:

Epistaxe

Gastrointestinální poruchyVelmi časté:

Dyspepsie; průjem; nevolnost; bolesti břicha

Časté:

Zvracení; gastrointestinální krvácení

Méně časté:

Žaludeční vřed; duodenální vřed

Vzácné:

Erozivní gastritida

Poruchy kůže a podkožní tkáněNení známo:

Kožní krvácení zahrnující zhmoždění, ekchymózy a hematomy.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté:

Myalgie

Poranění, otravy a procedurální komplikaceNení známo:

Krvácení během operace; krvácení po výkonech

Cévní poruchyMéně časté:

Hypotenze; návaly horka

Poruchy imunitního systémuČasté:

Hypersenzitivní reakce zahrnující kožní vyrážku, kopřivku, závažný bronchospasmus a angioedém

U přípravku AGGRENOX je třeba zvážit i následující zjištěné nežádoucí účinky týkající se jednotlivých monosloučenin.

Dipyridamol:Další nežádoucí účinky hlášené u monoterapie dipyridamolem byly následující:

Poruchy jater a žlučových cestBylo prokázáno, že dipyridamol je ukládán do žlučových kamenů.

Kyselina acetylsalicylová:Další nežádoucí účinky hlášené u monoterapie kyselinou acetylsalicylovou byly následující:

VyšetřeníAbnormální jaterní testy, zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi (může vést k záchvatům dny), prodloužení protrombinového času

Srdeční poruchyArytmie

Poruchy krve a lymfatického systémuDisseminovaná intravaskulární koagulace, koagulopatie

Poruchy nervového systémuAgitovanost, edém mozku, letargie, křeče

Poruchy ucha a labyrintuTinnitus, hluchota

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyDušnost, krvácení z dásní, edém laryngu, hyperventilace, edém plic, tachypnoe

Gastrointestinální poruchyPerforující žaludeční vřed, perforující duodenální vřed, meléna, hematemeza, pankreatitis

Poruchy ledvin a močových cestSelhání ledvin, intersticiální nefritida, nekróza renální papily, proteinurie.

Poruchy kůže a podkožní tkáněErythema exsudativum multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněRhabdomyolýza

Poruchy metabolismu a výživyHypoglykémie (děti), hyperglykémie, žízeň, dehydratace, hyperkalémie, metabolická acidóza, respirační alkalóza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikacePyrexie, hypotermie

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobímProdloužené těhotenství, prodloužený porod, zpomalení růstu plodu, porod mrtvého plodu, krvácení před porodem a po něm

Poruchy imunitního systémuAnafylaktické reakce (zvláště u pacientů s astmatem)

Poruchy jater a žlučových cestHepatitida, Reyův syndrom

Psychiatrické poruchyStav zmatenosti

4.9

Předávkování

PříznakyVzhledem k poměru dávky dipyridamolu ke kyselině acetylsalicylové je pravděpodobné, že při předávkování budou převládat příznaky plynoucí z působení dipyridamolu.

Zkušenosti s předávkováním dipyridamolem jsou pro nízký počet pozorovaných případů omezené. Lze očekávat příznaky jako pocity tepla, návaly tepla, pocení, neklid, pocity slabosti, závrať a obtíže typu anginy pectoris. Může dojít k poklesu krevního tlaku a tachykardii.

Příznakem a projevem mírného předávkování kyselinou acetylsalicylovou jsou hyperventilace, tinitus, nauzea, zvracení, poruchy vidění a sluchu, závratě a stavy zmatenosti.

Závratě a tinitus mohou být příznakem předávkování zejména u starších pacientů.

TerapieJe doporučena symptomatická terapie. Je vhodné provést výplach žaludku. Hemodynamické účinky vznikající při předávkování dipyridamolem mohou být sníženy podáním derivátů xantinu (např. aminofylinu). Není pravděpodobné, že by byl dipyridamol účinně odstraňován eliminačními metodami, protože má vysoký tkáňový distribuční objem a je přednostně vylučován játry.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

Antiagregans

ATC kód:

B01AC30

Antitrombotický účinek kombinace kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu je založen na jejich různých biochemických mechanismech.

Kyselina acetylsalicylová ireverzibilně inaktivuje enzym cyklooxygenázu v krevních destičkách, čímž zabraňuje produkci tromboxanu A2, který je mocným stimulátorem agregace destiček a vazokonstrikce.

Dipyridamol inhibuje vychytávání adenosinu v erytrocytech, krevních destičkách a endoteliálních buňkách za podmínek in vivo i in vitro. Inhibice dosahuje v maximu přibližně 80% a její intenzita je při terapeutických koncentracích (0,5 - 2,0 g/ml) závislá na podané dávce. Následně dochází lokálně ke zvýšení koncentrace adenosinu, který působí na A2 receptor trombocytů, čímž stimuluje destičkovou adenylátcyklázu, a tak zvyšuje hladinu cAMP v trombocytech.

Tím je agregace destiček na různé podněty jako destičkový faktor (PAF), kolagen a adenosin-difosfát (ADP)inhibována. Snížení agregace krevních destiček snižuje jejich konzumpci k normálním hodnotám. Navíc má adenosin vazodilatační účinky, což je jeden z mechanismů, kterým dipyridamol vyvolává vazodilataci.

Bylo prokázáno, že dipyridamol u pacientů po mozkové příhodě snižuje hustotu protrombotických povrchových proteinů (PAR-1: receptor pro trombin) na krevních destičkách, stejně jako snižuje hladinu C-reaktivního proteinu (CRP) a von Willebrandova faktoru (vWF). Výzkum in vitro ukázal, že dipyridamol selektivně inhibuje prozánětlivé cytokiny (MCP-1 a MMP-9), které vznikají ve vzájemné interakci mezi trombocyty a monocyty.

Dipyridamol inhibuje v různých tkáních fosfodiesterázu (PDE).

Zatímco je inhibice cAMP-PDE slabá, terapeutické hladiny dipyridamolu inhibují cGMP-PDE, čímž zesilují zvýšení cGMP produkované EDRF (endoteliální uvolňující faktor, identický s oxidem dusnatým (NO)).

Dipyridamol zvyšuje výdej t-PA z endoteliálních buněk mikrovaskulatury a bylo prokázáno, že v závislosti na dávce zesiluje antitrombotické vlastnosti endoteliálních buněk, pokud jde o vznik trombu na přilehlé subendoteliální matrix. Dipyridamol je mocný inhibitor oxy- a peroxy-radikálů.

Dipyridamol dále stimuluje biosyntézu a uvolňování prostacyklinu z endotelu.Dipyridamol snižuje trombogenicitu subendoteliálních struktur zvýšením koncentrace ochranného mediátoru 13-HODE (13-hydroxyoktadekadienová kyselina).Zatímco acetylsalicylová kyselina inhibuje jen agregaci krevních destiček, dipyridamol navíc inhibuje aktivaci krevních destiček a jejich adhezi. Proto lze očekávat dodatečný přínos při podávání kombinace obou léků.

Klinické studie:AGGRENOX byl zkoumán ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii trvající 24 měsíců s názvem European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2), které se zúčastnilo 6 602 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou (TIA), které vznikly během tří měsíců před vstupem do studie. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř léčebných skupin: AGGRENOX (ASA/dipyridamol s prodlouženým uvolňováním) 25 mg/200 mg; dipyridamol s prodlouženým uvolňováním (ER DP) 200 mg samotný; ASA 25 mgsamotný; nebo placebo. Pacienti dostávali jednu tobolku dvakrát denně (ráno a večer). Hodnocení účinnosti zahrnovalo analýzy mozkových příhod (fatální nebo nefatální) a úmrtí (ze všech příčin), jak bylo potvrzeno

zaslepenou skupinou hodnocení morbidity a mortality. Ve studii ESPS-2 AGGRENOX snížil riziko mozkové příhody o 23,1% ve srovnání se samotnou ASA v dávce 50 mg/den (p = 0,006) a snížil riziko mozkové příhody o 24,7% ve srovnání se samotným dipyridamolem s prodlouženým uvolňováním v dávce 400 mg/den (p = 0,002). AGGRENOX snížil riziko mozkové příhody o 37% ve srovnání s placebem (p < 0,001).

Výsledky studie ESPS-2 jsou podporovány studií ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial), která zkoumala kombinovanou léčbu dipyridamolem v dávce 400 mg denně (83% pacientů bylo léčeno formou dipyridamolu s prodlouženým uvolňováním) a ASA v dávce 30-325 mg denně. Celkem 2 739 pacientů po ischemické mozkové příhodě tepenného původu bylo zapojeno do ramene se samotnou ASA

(n

=

1,376)

a

do

ramene

s

kombinací

ASA

plus

dipyridamol

(n = 1,363). Primární cíl se skládal z úmrtí ze všech cévních příčin, nefatálních mozkových příhod, nefatálních infarktů myokardu (MI), nebo významné krvácivé komplikace. Pacienti ve skupině ASA plus dipyridamol vykazovali o 20% nižší riziko (p < 0,05) pokud jde o primární složený cíl ve srovnání s pacienty ve skupině se samotnou ASA (12,7% proti 15,7%; poměr rizika 0,80, 95% CI 0,66- 0,98).

Studie PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, double-dummy, aktivně a placebem kontrolovaná, s faktoriálem 2x2 a paralelním uspořádáním skupin. Srovnávala přípravek AGGRENOX s klopidogrelem, a s telmisartanem s odpovídajícím placebem při prevenci mozkových příhod u pacientů, kteří již prodělali ischemickou mozkovou příhodu z jiné než kardioembolické příčiny. Celkem 20 332 pacientů bylo randomizováno k užívání přípravku AGGRENOX (n = 10 181) nebo k užívání klopidogrelu (n = 10 151), přičemž oba přípravky byly podávány na pozadí standardní léčby. Primárním cílem byl čas do první recidivy mozkové příhody jakéhokoliv typu.

Výskyt primárního cíle byl podobný v obou léčebných skupinách (9,0% pro AGGRENOX oproti 8,8% pro klopidogrel; HR 1,01; 95% CI 0,92 – 1,11). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi skupinou léčenou přípravkem AGGRENOX a skupinou léčenou klopidogrelem v několika dalších důležitých předem specifikovaných cílech, včetně složeného cíle tvořeného recidivou mozkové příhody, infarktu myokardu nebo úmrtí z cévní příčiny (13,1% v obou léčebných skupinách; HR 0,99; 95% CI 0,92 – 1,07) a složeného cíletvořeného recidivou mozkové příhody nebo významné krvácivé příhody (11,7% pro AGGRENOX proti 11,4 % pro klopidogrel; HR 1,03, 95% CI 0,95 – 1,11). Funkční neurologický výsledek po 3 měsících po recidivě mozkové příhody byl hodnocen pomocí stupnice Modified Rankin Scale (MRS) a nebyl přitom pozorován žádný významný rozdíl v distribuci MRS mezi přípravkem AGGRENOX a klopidogrelem (p = 0,3073 v testu lineárního trendu Cochran-Armitage).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Mezi peletami dipyridamolu s dlouhodobým uvolňováním a kyselinou acetylsalicylovou neexistují žádné zvláštní farmakokinetické interakce. Proto je farmakokinetika přípravku AGGRENOX dána farmakokinetikou jeho jednotlivých složek.

Dipyridamol(Většina farmakokinetických údajů se vztahuje na zdravé dobrovolníky.)

U dipyridamolu existuje linearita pro všechny dávky užívané v terapii.

Pro dlouhodobou léčbu dipyridamolem ve formě tobolek s řízeným uvolňováním byly vyvinuty pelety. Rozpustnost dipyridamolu závislá na pH, která brání jeho rozpouštění v dolní části trávicího systému (kde musí přípravky s prodlouženým uvolňováním stále uvolňovat léčivou látku), byla překonána kombinací s kyselinou vinnou. Dlouhodobé uvolňování je umožněno difuzní membránou, kterou jsou pelety potaženy.

Různé kinetické studie v rovnovážném stavu ukázaly, že všechny farmakokinetické parametry, které jsou vhodné k popisu farmakokinetických vlastností přípravků s řízeným uvolňováním, jsou buď rovnocenné nebo poněkud

lepší u tobolek dipyridamolu s řízeným uvolňováním při podávání 2x denně oproti tabletám dipyridamolu podávaným 3-4x denně. Biologická dostupnost je mírně vyšší, maximální koncentrace jsou podobné, minimální koncentrace jsou značně vyšší a fluktuace mezi maximální a minimální hladinou se snižují.

AbsorpceAbsolutní biologická dostupnost je okolo 70%. Vzhledem k tomu, že efekt prvního průchodu játry odstraňuje přibližně 1/3 podané dávky, lze předpokládat téměř úplnou absorpci dipyridamolu z přípravku AGGRENOX, tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním.

Maximálních plazmatických koncentrací dipyridamolu při celkové denní dávce 400 mg přípravku AGGRENOX(podávaného v dávce 200 mg dipyridamolu 2x denně) je dosaženo za 2 - 3 hodiny po podání. Průměrné nejvyšší koncentrace v rovnovážném stavu činí 1,98 µg/ml (rozmezí 1,01 - 3,99 µg/ml) a průměrné nejnižší koncentrace jsou 0,53 µg/ml (rozmezí 0,18 - 1,01 µg/ml).

Na farmakokinetiku dipyridamolu obsaženého v přípravku AGGRENOX, tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním, nemá žádný významný vliv přijímaná potrava.

DistribuceDíky své vysoké lipofilitě, log P = 3,92 (n-oktanol/0,1 mol NaOH) je dipyridamol distribuován do mnoha orgánů.U zvířat je dipyridamol distribuován přednostně do jater, poté do plic, ledvin, sleziny a srdce.

Rychlou distribuční fázi, pozorovanou po intravenózním podání, není možno po perorálním podání rozeznat.Distribuční prostor centrálního kompartmentu (Vc) je okolo 5 l (podobný objemu plazmy). Distribuční prostor za rovnovážného stavu je okolo 100 l, což vypovídá o distribuci do různých kompartmentů.

Lék nepřestupuje významně přes hematoencefalickou bariéru. Transplacentární přestup dipyridamolu je velmi nízký. V mateřském mléce u jedné ženy byla zjištěna přibližně 1/17 koncentrací dipyridamolu v plazmě.

Dipyridamol se váže na plazmatické proteiny z 97 - 99%, primárně je vázán na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin.

MetabolismusMetabolismus dipyridamolu probíhá v játrech. Dipyridamol je metabolizován zejména konjugací s kyselinou glukuronovou hlavně za vzniku monoglukuronidu a malého množství diglukuronidu. V plazmě je z celkového množství přítomno okolo 80% ve formě mateřské sloučeniny, 20% ve formě monoglukuronidu. Farmakodynamická aktivita dipyridamolglukuronidů je podstatně nižší než dipyridamolu.

VylučováníDominantní poločas při perorálním podání je okolo 40 minut, podobně jako při intravenózním podání.Renální vylučování mateřské sloučeniny je zanedbatelné ( 0,5%). Vylučování glukuronidových metabolitů močí je nízké (5%), metabolity jsou většinou (okolo 95%) s určitým náznakem enterohepatální recirkulace vylučovány žlučí do stolice.

Celková clearance je přibližně 250 ml/min a průměrný rezidentní čas (MRT = mean residence time) je okolo 11 hodin (vyplývající ze skutečného MRT kolem 6,4 hodiny a průměrného času absorpce 4,6 hodiny).Podobně jako při intravenózním podání je prodloužený terminální eliminační poločas pozorován přibližně 13 hodin. Tato terminální eliminační fáze má relativně malý význam, vzhledem k tomu, že reprezentuje malou část celkové plochy pod křivkou (AUC), o čemž svědčí skutečnost, že rovnovážného stavu je dosaženo při podávání tobolek s řízeným uvolňováním v režimu dvakrát denně po dobu dvou dní.Při opakovaném podávání nedochází k žádné významné kumulaci léku.

Kinetika u starších pacientůPlazmatické koncentrace dipyridamolu (stanovené jako AUC) u starších pacientů ( 65 let) byly přibližně o 50% vyšší při podávání tablet dipyridamolu a přibližně o 30% vyšší při podávání tobolek s řízeným uvolňováním přípravku AGGRENOX oproti pacientům mladším ( 55 let). Rozdíl u pelet s řízeným uvolňováním je dán především sníženou clearancí, absorpce je obdobná. Ve studii ESPS-2 byly při podávání dipyridamolu ve formě tobolek s řízeným uvolňováním starším pacientům pozorovány obdobné vzestupy plazmatických koncentrací stejně jako při podávání přípravku AGGRENOX, tobolky s řízeným uvolňováním.

Kinetika u pacientů s renálním postiženímVzhledem k tomu, že renální vylučování je velmi nízké (5%), nelze v případech renální insuficience očekávat nějaké změny farmakokinetiky. Ve studii ESPS-2 u pacientů s clearancí kreatininu v rozmezí 15 ml/min až více než 100 ml/min nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky dipyridamolu nebo jeho glukuronidového metabolitu, pokud byly údaje upraveny pro rozdílný věk.

Kinetika u pacientů s jaterním postiženímPacienti s jaterní insuficiencí nevykazují žádnou změnu plazmatických koncentrací dipyridamolu, ale dochází u nich k nárůstu (farmakologicky málo aktivních) glukuronidů. Proto je navrhováno podávat dipyridamol bez omezení, pokud se neobjeví klinické známky jaterního selhání.

Kyselina acetylsalicylová

AbsorpcePo perorálním podání je kyselina acetylsalicylová rychle a úplně absorbována žaludkem a střevy. Přibližně 30% dávky kyseliny acetylsalicylové je presystematicky hydrolyzováno na salicylovou kyselinu. Maximálních plazmatických koncentrací je při denní dávce 50 mg kyseliny acetylsalicylové z přípravku AGGRENOX(podáváno jako 25 mg 2x denně) dosaženo po 30 minutách po každé dávce a vrcholové plazmatické koncentrace za rovnovážného stavu dosáhly přibližně 360 ng/ml pro kyselinu acetylsalicylovou. Maximálních plazmatických koncentrací kyseliny salicylové je dosahováno po 60 - 90 minutách a v množství přibližně až 1 100 ng/ml. Na farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylové obsažené v přípravku AGGRENOX, tobolky s řízeným uvolňováním, nemá žádný významný vliv přijímaná potrava.

DistribuceKyselina acetylsalicylová se rychle metabolizuje na salicylát, ale během prvních 20 minut po perorálním podání představuje převládající formu léku v plazmě. Plazmatické koncentrace kyseliny acetylsalicylové klesají rychle s poločasem přibližně 15 minut. Její hlavní metabolit, kyselina salicylová, je vysoce vázána na plazmatické proteiny, a tato vazba je závislá na koncentraci (je nelineární). V nízkých koncentracích (< 100 µg/ml), je přibližně 90% kyseliny salicylové vázáno na albumin. Salicyláty jsou široce distribuovány do všech tkání a tělesných tekutin, včetně centrální nervové soustavy, mateřského mléka a tkání plodu.

MetabolizmusKyselina acetylsalicylová je rychle metabolizována nespecifickými esterázami na kyselinu salicylovou. Kyselina salicylová je metabolizována na salicylurovou kyselinu, salicylový fenolglukuronid, salicylový acylglukuronid, a v menší míře na kyselinu gentisovou a gentisurovou. Tvorba hlavních metabolitů, salicylurové kyseliny a salicylového fenolglukuronidu, je snadno saturovatelná a sleduje kinetiku podle Michaelise-Mentena; ostatní metabolické dráhy jsou procesy prvního řádu.

VylučováníKyselina acetylsalicylová má v plazmě poločas eliminace 15-20 minut; hlavní metabolit, kyselina salicylová, má poločas vylučování 2-3 hodiny při nízkých dávkách (například 325 mg), který může vystoupat až na 30 hodin při dávkách vyšších z důvodu nelineárního metabolismu a vazby na plazmatické proteiny. Více než 90% kyseliny

acetylsalicylové se vylučuje ledvinami ve formě metabolitů. Zlomek kyseliny salicylové vylučované do moči v nezměněné formě stoupá se stoupající dávkou a renální clearance celkového salicylátu se zvyšuje také se stoupajícím pH moči.

Kinetika u pacientů s poruchou funkce ledvinPorucha funkce ledvin: podávání kyseliny acetylsalicylové u pacientů se závažným selháním funkce ledvin je třeba se vyvarovat (při glomerulární filtraci nižší než 10 ml/min). Bylo hlášeno zvýšení celkové plazmatické koncentrace a nevázané frakce kyseliny salicylové.

Kinetika u pacientů s poruchou funkce jaterPorucha funkce jater: podávání kyseliny acetylsalicylové u pacientů se závažným selháním funkce jater je třeba se vyvarovat. Bylo hlášeno zvýšení nevázané frakce kyseliny salicylové.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po jednorázovém perorálním podání kombinace dipyridamolu s kyselinou acetylsalicylovou činila akutní toxicita několik gramů na kilogram u hlodavců a 900 mg/kg u psů. To odpovídalo obsahu kyseliny acetylsalicylové ve směsi. Nebylo zjištěno, že by množství obsaženého dipyridamolu mělo nějaký aditivní nebo synergický účinek bez ohledu na skutečný poměr (dipyridamol : kyselina acetylsalicylová = 1:0,125 nebo 1:4 až 1:6). Nebyly určeny žádné cílové orgány a za příčinu smrti bylo považováno srdeční selhání.

Ve

studiích

s opakovaným

podáváním

s poměrem

dipyridamol

:

kyselina

acetylsalicylová

1:4 až 1,5 po dobu až 6 měsíců byly podávány dávky až 400 mg/kg u potkanů a psů. Potkani snášeli tyto dávky bez významných známek intoxikace.

Dávky 200 mg/kg a vyšší byly toxické pro psy, díky podílu 320 mg/kg kyseliny acetylsalicylové vedly ke gastrointestinálním změnám, vzhledem k podílu 40 mg/kg dipyridamolu došlo k postižení myokardu, endokardu a vzniku nefritidy. Obdobné změny byly shledány rovněž při podávání jednotlivých složek přípravku ve srovnatelných dávkách. Z tohoto důvodu lze prohlásit, že kombinace nevedla k žádným známkám aditivní či synergické toxicity.

Teratologické studie u potkanů a králíků byly prováděny při podávání až toxických dávek pro samice (maternotoxických

dávek)

při

poměru

dipyridamol : kyselina

acetylsalicylová

1:5,4. Paralelně k nejvyšší dávce byla též zkoumána skupina s odpovídající dávkou samotné kyseliny acetylsalicylové. Vedle maternotoxicity byla při podávání kombinace vysokých dávek (405 mg/kg u potkanů, 135 mg/kg u králíků) zjištěna vyšší míra resorpce, která dosáhla až 100% u potkanů, a snížení porodní hmotnosti.Malformace byly pozorovány výlučně ve skupině s izolovaným podáváním kyseliny acetylsalicylové, ale nikoliv ve skupině s kombinovaným podáváním dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové.

Studie fertility a studie zkoumající perinatální období byly provedeny pouze s jednotlivými složkami. Nebylo pozorováno žádné ovlivnění fertility. Vzhledem ke známým účinkům kyseliny acetylsalicylové v pozdním těhotenství je léčba kombinací dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové doporučena pouze při jasné indikaci.

Zejména během posledních tří měsíců těhotenství je léčba touto kombinací kontraindikována. Protože obě složky kombinace přestupují do mateřského mléka, není doporučeno podávání v období kojení i přes nízké koncentrace v mateřském mléce.

Obsáhlé studie in vitro a in vivo nezjistily žádný mutagenní potenciál.

Tumorogenní potenciál byl zkoumán u potkanů a myší do maximální dávky 450 mg/kg, což odpovídá podílu 75 mg/kg dipyridamolu a 375 mg/kg kyseliny acetylsalicylové. Nebyl zjištěn žádný tumorogenní potenciál.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, aluminium-palmitostearát, sacharosa, práškovaná arabská klovatina, mastek, kyselina vinná, povidon 25, methakrylátový kopolymer typ S, ftalát hypromelosy, hypromelosa 2910/3, triacetin, dimetikon 350, kyselina stearová, oxid titaničitý, želatina, červený oxid železitý, žlutý oxid železitý, čištěná voda.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Bílá PP lahvička, plastový bezpečnostní šroubovací uzávěr (PP/PE) s vysoušedlem, krabička.Velikost balení: 30 nebo 60 tvrdých tobolek s řízeným uvolňováním

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbHIngelheim am Rhein, Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

16/390/00 – C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.07.2000 / 07.03.2007

10.

DATUM REVIZE TEXTU

5.10.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Vnější obal pro velikost balení 30 (60) tobolek

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Aggrenox tvrdé tobolky s řízeným uvolňovánímDipyridamolum/Acidum acetylsalicylicum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje dipyridamolum 200 mg a acidum acetylsalicylicum 25 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy a sacharosu.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 (60) tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Tobolky se polykají celé bez rozkousání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: {MM/RRRR}

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173D-55216 Ingelheim am RheinNěmecko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

16/390/00-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Aggrenox

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

Vnitřní obal pro velikost balení 30 (60) tobolek

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Aggrenox tvrdé tobolky s řízeným uvolňovánímDipyridamolum/Acidum acetylsalicylicum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje dipyridamolum 200 mg a acidum acetylsalicylicum 25 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy a sacharosu.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 (60) tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Tobolky se polykají celé bez rozkousání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: {MM/RRRR}

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173D-55216 Ingelheim am RheinNěmecko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

16/390/00-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ