Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls12142/2010, sukls12144/2010,sukls12145/2010

Příbalová informace : Informace pro uživatele

Afonilum SR 125 mgAfonilum SR 250 mgAfonilum SR 375 mg

Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Theophyllinum anhydricum

Držitel rozhodnutí o registraciAbbott GmbH & Co. KG, Wiesbaden, Německo

VýrobceAbbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Německo

SloženíTheophyllinum anhydricum 125 mg, 250 mg, resp. 375 mg v jedné tobolce

Pomocné látky: Afonilum SR 125 mgethylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, chinolinová žluť E 104, oxid titaničitý, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

Afonilum SR 250 mgethylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, chinolinová žluť E 104, indigokarmín E 132, oxid titaničitý, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

Afonilum SR 375 mgethylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, indigokarmín E 132, oxid titaničitý, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

Indikační skupinaBronchodilatans, antiastmatikum

CharakteristikaTheofylin uvolňuje stah hladké svaloviny průdušek a cév a tím je rozšiřuje. Povzbuzuje dýchací centrum a zvyšuje tak kontraktilitu (stažlivost) dýchacích svalů. Theofylin zvyšuje srdeční frekvenci a stažlivost srdečního svalu, zvyšuje tvorbu kyseliny v žaludku. Slabě dráždí centrální nervový systém (CNS).

Terapeutické indikacePřípravek se užívá k prevenci a léčbě stavů dušnosti vyvolaných zúžením dýchacích cest (bronchokonstrikce) při průduškovém astmatu a chronickém obstrukčním onemocnění dýchacích cest (např. vleklý zánět průdušek, rozedma plic).

Přípravky s prodlouženým uvolňováním léčivé látky jako jsou Afonilum SR 125 mg, Afonilum SR 250 mg a Afonilum SR 375 mg nejsou určeny pro akutní léčbu těžkých astmatických záchvatů nebo akutního bronchospasmu (příznak náhlé dechové tísně jako následek stahu průdušek).

KontraindikacePřípravek nesmějí užívat pacienti s přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku, dále při čerstvém srdečním infarktu a při akutních tachyarytmiích (poruchách srdečního rytmu s rychlou srdeční frekvencí).

Nežádoucí účinkyMohou se vyskytnout alergické reakce, bolesti hlavy, stavy rozčilení, třes končetin, křeče, neklid, nespavost, nervozita, zrychlená nebo nepravidelná tepová frekvence, palpitace (bušení srdce), srdeční arytmie, nežádoucí pokles krevního tlaku, žaludeční obtíže, nevolnost, zvracení, průjem i krvácení do zažívacího traktu, zpětný tok obsahu žaludku do jícnu v nočních hodinách, způsobený uvolněním dolního svěrače jícnu. Tento zpětný tok může zhoršovat noční astma případným vdechnutím obsahu žaludku.Dále se může vyskytovat zesílená diuréza (močopudný účinek), zhoršení funkce ledvin, změna koncentrace látek obsažených v krvi, zejména snížení hladiny draslíku, zvýšení koncentrace vápníku, kreatininu a kyseliny močové v séru. Zesílení nežádoucích účinků může nastat relativním předávkováním (při individuální přecitlivělosti) nebo absolutním předávkováním (plazmatická koncentrace theofylinu vyšší než 20 g/ml). Při překročení této plazmatické koncentrace je zvýšené riziko toxických reakcí, např. křeče, náhlý pokles krevního tlaku, komorová porucha srdečního rytmu a závažné obtíže trávicího traktu (včetně krvácení z trávicího traktu).

InterakceByly popsány interakce přípravku Afonilum s léky obsahujícími xanthin, beta-sympatomimetika, kofein a podobné látky. Zrychlené odbourávání theofylinu a snížení účinnosti může nastat u kuřáků a také při současném užívání léků ke zklidnění (zvláště pentobarbitalu). V těchto případech může být nutné dávku přípravku Afonilum zvýšit.Zpomalené odbourávání theofylinu a nebo zvýšení plazmatické hladiny theofylinu a tím zvýšené nebezpečí předávkování a vzrůst rizika nežádoucích účinků může nastat při současném užívání následujících přípravků: antikoncepční prostředky k vnitřnímu užití, makrolidová antibiotika (např. erythromycin, klarithromycin, troleandomycin a spiramycin), chinolony (ciprofloxacin, enoxacin), imipenem, isoniazid, tiabendazol, blokátory kalciových kanálů (např. verapamil, diltiazem), propanolol, mexiletin, propafenon, tiklopidin, cimetidin, alopurinol, interferon alfa a vakcíny proti chřipce, disulfiram, fluvoxamin, methotrexat, takrin, zileuton. V těchto případech je třeba dávky theofylinu snížit. Byly uveřejněny zprávy týkající se toxicity theofylinu, jestliže je podáván společně s ranitidinem.Účinek karbonátu lithia a beta-blokátorů může být současným podáváním theofylinu oslaben. Theofylin zvyšuje močopudný účinek diuretik.Podání halothanu může vést u pacientů, kteří užívají theofylin, k poruchám srdečního rytmu.

Dávkování a způsob podáníObecná doporučení pro dávkování:Dávkování přípravku by mělo být přizpůsobeno podle jeho účinnosti a snášenlivosti u daného pacienta. Dávkování přípravku by mělo být v ideálním případě určeno po stanovení plazmatické koncentrace theofylinu (léčebný rozsah: 8 – 20 μg/ml). Monitorování sérových hladin theofylinu je vyžadováno zvláště při výskytu nežádoucích účinků nebo nepřiměřené odpovědi.

Při stanovení úvodní dávky je třeba vzít v úvahu jakoukoli předchozí léčbu přípravky obsahujícími theofylin nebo složky theofylinu s ohledem na snížení dávky. Dávka by měla být vypočtena na základě ideální tělesné hmotnosti, protože theofylin nepřechází do tukové tkáně.Denní udržovací dávka theofylinu je u dospělých přibližně 11 – 13 mg/kg tělesné hmotnosti.Kuřáci potřebují ve srovnání s dospělými nekuřáky vyšší dávky theofylinu v poměru k tělesné hmotnosti z důvodu rychlého vylučování. Naopak u pacientů vyššího věku (nad 60 let) a dětí do 6 měsíců je vylučování theofylinu zpomaleno. U kuřáků, kteří přestali v průběhu léčby kouřit, by mělo být dávkování kontrolováno a upraveno lékařem vzhledem k možnosti zvýšených hladin theofylinu.U pacientů se srdečním selháváním, s těžkými poruchami krevního oběhu, poruchami funkce jater, zápalem plic, virovými infekcemi (zvláště chřipka), ve vyšším věku nebo při současné léčbě jinými léky je vylučování theofylinu často zpomaleno. Omezené vylučování theofylinu se může objevit u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (akumulace metabolitů). U těchto pacientů je vyžadováno nižší dávkování a měla by být věnována zvýšená opatrnost při zvyšování těchto dávek. Existují rovněž zprávy o omezeném vylučování theofylinu po očkování proti tuberkulóze a chřipce a v těchto případech může být nutné snížení dávky.

Pokud lékař nepředepíše jinak, jsou doporučeny následující dávky podle věku pacienta:Děti od 6 – 8 let (20 – 25 kg tělesné hmotnosti), denní dávky: cca 24 mg/kg tělesné hmotnosti: 1 – 2 tobolky přípravku Afonilum SR 125 mg 2krát denně (odpovídá 2 – 4 tobolkám denně). Děti od 8 – 12 let (25 – 40 kg tělesné hmotnosti), maximální denní dávky: cca 20 mg/kg tělesné hmotnosti: 2 tobolky přípravku Afonilum SR 125 mg 2 – 3krát denně (odpovídá 4 – 6 tobolkám denně) nebo 1 tobolka přípravku Afonilum SR 250 mg 2 – 3krát denně (odpovídá 2 – 3 tobolkám denně). Děti a dospívající ve věku 12 – 16 let (40 – 60 kg tělesné hmotnosti), maximální denní dávka: cca 18 mg/kg tělesné hmotnosti: 1 tobolka přípravku Afonilum SR 250 mg 2 - 3krát denně (odpovídá 2 – 3 tobolkám denně). Dospívající nad 16 let věku a dospělí (60 – 70 kg tělesné hmotnosti), denní dávka je 11 – 13 mg/kg tělesné hmotnosti: 1 tobolka přípravku Afonilum SR 250 mg 2 – 3krát denně (odpovídá 2 – 3 tobolkám denně) nebo 1 tobolka přípravku Afonilum SR 375 mg 2krát denně (odpovídá 2 tobolkám denně).

Při převedení pacienta z lékové formy s okamžitým uvolňováním na lékovou formu s prodlouženým uvolňováním theofylinu musí být úvodní denní dávka snížena.

V případě nežádoucích účinků by měla být další dávka vynechána nebo snížena na 50 % v závislosti na závažnosti příznaků. Pokud je to možné, měly by být před úpravou dávkování stanoveny plazmatické koncentrace theofylinu.

Jednotlivé dávky mají být v průběhu 24 hodin rozděleny do pravidelných intervalů. Tobolky mají být polykány celé, po jídle, s dostatečným množstvím tekutiny. Pokud je to nutné, mohou být i otevřeny a celý obsah spolknut. Obsah tobolky (granulát) lze také rozpustit ve sklenici s vodou a užít po jídle.

Trvání léčby závisí na typu, závažnosti a průběhu onemocnění a je stanoveno ošetřujícím lékařem.

Těhotenství a kojeníPřípravek Afonilum by neměl být během těhotenství, zvláště v průběhu prvních tří měsíců, podáván, pokud to není nezbytně nutné. V průběhu 2. a 3. trimestru těhotenství by měl být užíván pouze tehdy, pokud jeho přínos výrazně převýší možné riziko pro plod.

Theofylin je vylučován do mateřského mléka, jeho podávání kojícím matkám by měl lékař pečlivě zvážit. V ideálním případě by se kojení mělo uskutečnit těsně před užitím léku. Kojící matky, které vyžadují zvýšené terapeutické dávky, musí ukončit kojení.

UpozorněníPoužití theofylinu je nutno zvlášť pečlivě zvážit u nemocných s nestabilní anginou pectoris (onemocněnímvěnčitých cév), se sklonem k tachykardickým arytmiím (poruchám srdečního rytmu), s vysokým krevním tlakem, hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (chronickým onemocněním srdečního svalu), hyperthyreózou (zvýšenou funkcí štítné žlázy), epileptickými záchvaty, s žaludečními vředy a vředy na dvanáctníku, porfyrií (poruchou odbourávání krevního barviva), s poruchou funkce jater a ledvin. Použití přípravku Afonilum je u pacientů vyššího věku (nad 60 let), pacientů s multiorgánovým poškozením a u pacientů se závažným onemocněním, spojeno s vyšším rizikem toxicity. U těchto pacientů je potřeba sledovat hladiny léčiva.Vzhledem k vysokému obsahu léčivé látky není přípravek Afonilum SR 125 mg vhodný pro děti do 6 let věku, Afonilum SR 250 mg do 8 let věku a Afonilum SR 375 mg pro děti a dospívající do 16 let věku.Přípravek může ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel, obsluze strojů a práce za zvýšených bezpečnostních podmínek. Totéž platí i pro současné užívání přípravku spolu s alkoholem nebo s léky ke zklidnění.Při předávkování nebo náhodném požití tablet dítětem okamžitě vyhledejte lékaře.

UchováváníUchovávejte při teplotě do 25 ºC.

VarováníPřípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Balení Afonilum SR 125 mg - 20, 50, 100 tobolek Afonilum SR 250 mg - 20, 50, 100 tobolek Afonilum SR 375 mg - 20, 50, 100 tobolek

Datum poslední revize25.5.2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls12142/2010, sukls12144/2010, sukls12145/2010

Souhrn údajů o přípravku

1.

Název přípravku

Afonilum SR 125 mgAfonilum SR 250 mgAfonilum SR 375 mgTvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

2.

Kvalitativní a kvantitativní složení

Theophyllinum anhydricum 125 mg, 250 mg, resp. 375 mg v jedné tvrdé tobolce Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.

Léková forma

Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Popis přípravku: Afonilum SR 125 mg – tvrdé želatinové tobolky, se spodní částí bílou, vrchní částí žlutou, uvnitř bílý granulátAfonilum SR 250 mg – tvrdé želatinové tobolky, se spodní částí bílou, vrchní částí zelenou, uvnitř bílý granulátAfonilum SR 375 mg – tvrdé želatinové tobolky, se spodní částí bílou, vrchní částí světle modrou, uvnitř bílý granulát

4.

Klinické údaje

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek se užívá k prevenci a léčbě stavů dušnosti vyvolaných bronchokonstrikcí při průduškovém astmatu a chronickém obstrukčním onemocnění dýchacích cest.

Přípravky s prodlouženým uvolňováním léčivé látky jako jsou Afonilum SR 125 mg, Afonilum SR 250 mg a Afonilum SR 375 mg, nejsou určeny pro akutní léčbu status asthmaticus (těžký astmatický záchvat) nebo akutního bronchospasmu (syndrom respirační tísně jako následek bronchokonstrikce).

4.2

Dávkování a způsob podání

Obecná doporučení pro dávkování:Dávkování přípravku by mělo být přizpůsobeno podle jeho účinnosti a tolerance u daného pacienta. Dávkování přípravku by mělo být v ideálním případě určeno po stanovení plazmatické koncentrace theofylinu (léčebný rozsah: 8 – 20 g/ml). Monitorování sérových hladin theofylinu je vyžadováno zvláště při výskytu nežádoucích účinků nebo nepřiměřené odpovědi.Při stanovení úvodní dávky je třeba vzít v úvahu jakoukoli předchozí léčbu přípravky obsahujícími theofylin nebo složky theofylinu s ohledem na snížení dávky. Dávka by měla být vypočtena na základě ideální tělesné hmotnosti, protože theofylin nepřechází do tukové tkáně.U pacientů se srdečním selháváním, renálním selháváním, s těžkou hypoxemií, poruchami funkce jater, pneumonií, virovými infekcemi (zvláště chřipka), ve vyšším věku nebo při současné léčbě jinými léky (viz bod 4.5) je vylučování theofylinu často zpomaleno. U těchto pacientů je vyžadováno nižší dávkování a měla by být věnována zvýšená opatrnost při zvyšování těchto dávek. Existují rovněž zprávy o snížené clearance theofylinu po preventivním očkování proti tuberkulóze a chřipce a v těchto případech může být nutné snížení dávky.Jednotlivé dávky mají být v průběhu 24 hodin rozděleny do pravidelných intervalů. Tobolky mají být polykány celé, po jídle, s dostatečným množstvím tekutiny. Pokud je to nutné, mohou být i otevřeny a celý obsah spolknut. Obsah tobolky (granulát) lze také rozpustit ve sklenici s vodou a užít po jídle.

Dospělí: Denní udržovací dávka theofylinu je u dospělých přibližně 11 – 13 mg/kg tělesné hmotnosti.Kuřáci potřebují ve srovnání s dospělými nekuřáky vyšší dávky theofylinu v poměru k tělesné hmotnosti z důvodu rychlého vylučování. U kuřáků, kteří přestali v průběhu léčby kouřit, by mělo být dávkování kontrolováno a upraveno lékařem vzhledem k možnosti zvýšených hladin theofylinu.Naopak u pacientů vyššího věku (nad 60 let) je vylučování theofylinu zpomaleno.

Děti:Děti nad 6 měsíců věku vyžadují vyšší dávky theofylinu v poměru k tělesné hmotnosti, z důvodu jeho zvýšené clearance. Oproti tomu u nedonošených dětí, novorozenců a dětí do 6 měsíců věku je vylučování theofylinu zpomaleno.

Pokud lékař nepředepíše jinak, jsou doporučeny následující dávky:

Věk

(roky)

Tělesná hmotnost

(v kg)

Denní dávka

(mg/kg tělesné hmotnosti)

6 – 8

8 – 12

12 – 16

20 – 2525 – 40

40 – 60

242018

 16 let věku

60 – 70

11 – 13

Děti od 6 – 8 let (20 – 25 kg tělesné hmotnosti), denní dávky: cca 24 mg/kg tělesné hmotnosti: 1 – 2 tobolky přípravku Afonilum SR 125 mg 2krát denně (odpovídá 2 – 4 tobolkám denně). Děti od 8 – 12 let (25 – 40 kg tělesné hmotnosti), maximální denní dávky: cca 20 mg/kg tělesné hmotnosti: 2 tobolky přípravku Afonilum SR 125 mg 2 – 3krát denně (odpovídá 4 – 6 tobolkám denně) nebo 1 tobolka přípravku Afonilum SR 250 mg 2 – 3krát denně (odpovídá 2 – 3 tobolkám denně). Děti a dospívající ve věku 12 – 16 let (40 – 60 kg tělesné hmotnosti), maximální denní dávka: cca 18mg/kg tělesné hmotnosti: 1 tobolka přípravku Afonilum SR 250 mg 2 – 3krát denně (odpovídá 2 – 3 tobolkám denně). Dospívající nad 16 let věku a dospělí (60 – 70 kg tělesné hmotnosti), denní dávka je 11 – 13 mg/kg tělesné hmotnosti: 1 tobolka přípravku Afonilum SR 250 mg 2 – 3krát denně (odpovídá 2 – 3 tobolkám denně) nebo 1 tobolka přípravku Afonilum SR 375 mg 2krát denně (např. 2 tobolky denně).Afonilum SR 375 mg se užívá při udržovací léčbě u pacientů, u nichž je prokázáno, že potřebují denní dávku okolo 750 mg theofylinu.

Uvedená denní dávka může být většinou snížena při převedení pacienta z lékové formy s okamžitým uvolňováním na lékovou formu s prodlouženým uvolňováním.

V případě nežádoucích účinků by měla být další dávka vynechána nebo snížena na 50 % v závislosti na závažnosti příznaků. Pokud je to možné, měly by být před jakoukoliv úpravou dávkování stanoveny plazmatické koncentrace theofylinu.

Trvání léčby závisí na typu, závažnosti a průběhu onemocnění a je stanoveno ošetřujícím lékařem.

4.3

Kontraindikace

Theofylin je kontraindikován u následujících stavů: -

hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku

-

čerstvý infarkt myokardu

-

akutní tachyarytmie

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Theofylin by měl být užíván se zvýšenou opatrností a pouze pokud je to nutné u následujících stavů:-

nestabilní angina pectoris

-

u pacientů se sklonem k tachyarytmiím

-

závažná hypertenze

-

hypertrofická obstrukční kardiomyopatie

-

hyperthyreóza

-

anamnéza epileptických záchvatů

-

gastrický a/nebo duodenální vřed

-

porfyrie

Theofylin by měl být užíván se zvýšenou opatrností u:-

pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin

Použití theofylinu u pacientů vyššího věku (nad 60 let), pacientů s multiorgánovým poškozením au pacientů se závažným onemocněním a/nebo léčených na jednotkách intenzívní péče, je spojeno s vyšším rizikem toxicity. Mělo by být tedy prováděno sledování plazmatických hladin léčiva.

Vzhledem k vysokému obsahu léčivé látky není přípravek Afonilum SR 125 mg vhodný pro děti do 6 let věku, Afonilum SR 250 mg do 8 let věku a Afonilum SR 375 mg pro děti a dospívající do 16 let věku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Byly popsány interakce theofylinu s jinými xanthiny, beta-sympatomimetiky, kofeinem a podobnýmilátkami. Zrychlené odbourávání theofylinu a/nebo snížení biologické dostupnosti a snížená účinnost mohou nastat u kuřáků, kteří jsou současně léčeni pentobarbitalem. V těchto případech může být nutné zvýšit dávku theofylinu.

Léčivo

Typ interakce

Účinek

Alkohol

jednotlivá větší dávka alkoholu (3 ml/kg whisky) sníží clearance theofylinu až po dobu 24 hodin

30% vzestup

Alopurinol

snižuje clearance theofylinu při dávkách alopurinolu  600 mg/den

25% vzestup

Aminoglutethimid

zvyšuje clearance theofylinu indukcí aktivity mikrosomálních enzymů

25% pokles

Barbituráty (zvláště pentobarbital)

kratší poločas a/nebo snížení biologické dostupnosti

snížení efektu theofylinu

Cimetidin****

snižuje clearance theofylinu inhibicí cytochromu P450 1A2

70% vzestup

Ciprofloxacin**

shodně s cimetidinem

40% vzestup

Diazepam

benzodiazepiny zvyšují v CNS koncentraci adenosinu, látky, která působí silně tlumivě na CNS, kdežto theofylin blokuje receptory adenosinu

větší dávky diazepamu mohou navodit žádoucí stupeň sedace; přerušení podávání theofylinu bez redukce diazepamu může vyústit v respirační tíseň

Diltiazem a jiné blokátory vápníkových kanálů

může snížit clearance theofylinu a zvýšit jeho plazmatické hladiny

Digoxin

digoxin může snížit hladinu theofylinu v séru

 27,5% pokles

Disulfiram

snižuje clearance theofylinu inhibicí jeho hydroxylace a demetylace

50% vzestup

Diuretika

zvýšení účinku diuretik

Enoxacin**

shodně s cimetidinem

300% vzestup

Erythromycin

metabolity erytromycinu snižují clearance theofylinu inhibicí cytochromu P450 3A3

35% vzestup; stejně velký pokles ustálených sérových koncentrací erytromycinu

Estrogen (perorální kontraceptiva)

perorální kontraceptiva, obsahující estrogen snižují clearance theofylinu v závislosti na dávce. Vliv progesteronu na theofylin není znám

30% vzestup

Fenobarbital

shodně s aminoglutethimidem

25% pokles po dvou týdnech souběžného užívání s fenobarbitalem

Fenytoin

fenytoin zvyšuje clearance theofylinu zvýšením aktivity mikrosomálních enzymů. Theofylin snižuje absorpci fenytoinu.

sérové koncentrace theofylinu a fenytoinu klesají přibližně o 40%

Fluvoxamin

shodně s cimetidinem

shodně s cimetidinem

Formoterol

nekompetitivní interakce

může působit hypokalemicky a eosinopenicky

Halothan

halothan zvyšuje citlivost myokardu ke katecholaminům, theofylin zvyšuje uvolňování endogenních katecholaminů

zvýšené riziko komorových arytmií

Imipenem

může snižovat clearance theofylinu a zvyšovat jeho plazmatické hladiny

Interferon, lidský rekombinantní alfa-A

snižuje clearance theofylinu

100% vzestup

Isoniazid

může snižovat clearance theofylinu a zvyšovat jeho plazmatické hladiny

Isoprenalin (i.v.)

zvyšuje clearance theofylinu

20% pokles

Karbamazepin

shodně s aminoglutethimidem

30% pokles

Klarithromycin

shodně s erythromycinem

25% vzestup

Lithium

theofylin zvyšuje renální clearance lithia

dávky lithia nutné k dosažení terapeutických sérových koncentrací jsou zvýšeny v průměru o 60 %

Makrolidy (josamycin, spiramycin)

mohou snižovat clearance theofylinu a zvyšovat jeho plazmatické hladiny

Methotrexát (MTX)

snižuje clearance theofylinu

20% vzestup po malé dávce MTX, vyšší dávky MTX mohou mít větší efekt

Mexiletin

shodně s disulfiramem

80% vzestup

Moracizin

zvyšuje clearance theofylinu

25% pokles

Pentoxifylin

snižuje clearance theofylinu

30% vzestup

Primidon

kratší poločas a/nebo vymizení biologické dostupnosti

vymizelý efekt theofylinu

Propafenon

snižuje clearance a farmakologické interakce theofylinu

40% vzestup. Působení beta-2-blokátorů může snížit účinnost theofylinu.

Propranolol***

shodně s cimetidinem

100% vzestup. Působení beta-2-blokátorů může snížit účinek theofylinu.

Rifampicin

zvyšuje clearance theofylinu zvýšením aktivity cytochromu P450 1A2 a 3A3

20-40% pokles

Sulfinpyrazon

zvyšuje clearance theofylinu zvýšením jeho demetylace a hydroxylace; snižuje renální clearance theofylinu

20% pokles

Takrin

shodně s cimetidinem, zvyšuje také renální clearance theofylinu

90% vzestup

Tiabendazol

snižuje clearance theofylinu

190% vzestup

Tiklopidin

snižuje clearance theofylinu

60% vzestup

Troleandomycin

shodně s erythromycinem

33-100% vzestup, závisející na dávce troleandromycinu

Vakcíny proti chřipce

mohou snižovat clearance theofylinu a zvyšovat jeho plazmatické hladiny

Verapamil

shodně s disulfiramem

20% vzestup

Zileuton

zvyšuje Cmax a poločas theofylinu

73% vzestup a 24% vzestup

* Průměrný účinek na ustálené koncentrace theofylinu nebo další klinické účinky lékových interakcí. Někteří pacienti mohou vykazovat větší změny v sérových koncentracích theofylinu ve srovnání s uvedenými hodnotami.** Jiné chinolony (např. pefloxacin, kyselina pipemidová) mohou také zvyšovat účinek léků, obsahujících theofylin.*** Souběžné užívání theofylinu může snížit účinek jiných beta-blokátorů.**** Byly uveřejněny zprávy, týkající se toxicity theofylinu, jestliže je podáván společně s ranitidinem.

4.6

Těhotenství a kojení

Užívání přípravku během těhotenstvíBezpečnost theofylinu, který prochází placentární bariérou, nebyla stanovena, neboť adekvátní a dobře kontrolované studie údaje o podávání theofylinu nebyly u těhotných žen provedeny.Theofylin by neměl být během těhotenství, zvláště v průběhu prvních tří měsíců, podáván, pokud to není nezbytně nutné.V průběhu druhého a třetího trimestru by měl být theofylin užíván pouze tehdy, pokud jeho přínos výrazně převýší možné riziko, jelikož lék může vyvolat sympatomimetické účinky u plodu. S postupujícím těhotenstvím může dojít ke snížení clearance theofylinu a jeho vazby na plazmatické proteiny. Může být tedy nutné snížení dávky, aby se zabránilo nežádoucím účinkům.Léčba theofylinem může ke konci těhotenství snížit kontraktilitu děložní svaloviny. Novorozence, kteří byli vystaveni účinkům přípravku v prenatálním období, je třeba pečlivě monitorovat se zaměřením na příznaky účinku theofylinu.

Užívání přípravku během kojeníTheofylin je vylučován do mateřského mléka. Je tedy třeba velmi pečlivě sledovat novorozence a kojené děti matek, které užívají theofylin, se zaměřením na účinky vyvolané theofylinem (u kojeného dítěte může být dosažena terapeutická plazmatická hladina). Kojení by se mělo v ideálním případě uskutečnit těsně před užitím léku. Kojící matky, které vyžadují zvýšené terapeutické dávky, musí ukončit kojení.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek může ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel, obsluze strojů a práce za zvýšených bezpečnostních podmínek, a to i při předepsaných dávkách. To platí zejména při současném požívání alkoholu nebo látek/léků, které ovlivňují rozhodování a motorické schopnosti.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky mohou být zesíleny u pacientů s individuální hypersenzitivitou nebo při předávkování (plazmatické koncentrace theofylinu nad 20 g/ml).Následující nežádoucí účinky se vyskytují v souvislosti s léčbou přípravky obsahujícími theofylin:

Poruchy imunitního systémuHypersenzitivní reakce

Poruchy metabolismu a výživyHypokalémie, hyperkalcémie, hyperurikémie, změny v plazmatických hladinách elektrolytů

Psychiatrické poruchyPodrážděnost, neklid, přecitlivělost, nervozita

Poruchy nervového systémuBolesti hlavy, nespavost, třes končetin, křeče

Srdeční poruchyZrychlená nebo nepravidelná tepová frekvence, palpitace, srdeční arytmie, komorové arytmie, tachykardie, sinusová tachykardie, supraventrikulární tachykardie, multifokální síňová tachykardie a flutter, hemodynamicky neúčinné stahy komor, fibrilace síní nebo flutter síní

Cévní poruchyHypotenze, šok

Gastrointestinální poruchyNausea, zvracení, průjem, gastrointestinální symptomy, včetně gastrointestinálního krvácení, bolesti břicha, hemateméza

V průběhu noci se může zhoršovat přítomný gastroezofageální reflux, což je způsobeno uvolněním ezofageálního svěrače. Aspirace může vyprovokovat noční asthma.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněRhabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest Zvýšená renální exkrece, akutní renální selhání

VyšetřeníZvýšení sérového kalcia a kreatininu, pokles krevního tlaku, poruchy acidobáze

4.9

Předávkování

a) Příznaky předávkováníZa předpokladu, že plazmatické hladiny theofylinu nepřekročí terapeutické rozmezí do 20 μg/ml a v závislosti na individuální vnímavosti, jsou známy nežádoucí účinky, zahrnující gastrointestinální příznaky (nausea, bolesti žaludku, zvracení, průjem), podráždění centrálního nervového systému (neklid, bolesti hlavy, nespavost, závratě) a kardiální příznaky (arytmie). Jiné příznaky předávkování

theofylinem zahrnují křeče, náhlý pokles krevního tlaku, komorové arytmie a vážné gastrointestinální projevy (zahrnující gastrointestinální krvácení).

Při plazmatických hladinách nad 20 μg/ml jsou příznaky obvykle stejného typu, ale projevují se s větší intenzitou. Při koncentracích theofylinu nad 30 μg/ml mohou mít nežádoucí účinky v CNS a kardiální příznaky zhoršený průběh v podobě křečí, těžkých arytmií a srdečního selhání.U pacientů s vyšší citlivostí na theofylin byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky již při nižších koncentracích theofylinu.

b) Léčba předávkováníLéčba by měla být přerušena a měly by být stanoveny plazmatické koncentrace theofylinu. Při opětovném zahájení léčby by měla být dávka úměrně snížena.U zvlášť těžkých případů předávkování, kde terapeutická opatření nejsou dostatečně účinná nebo při velmi vysoké plazmatické hladině theofylinu, je možno provést rychlou a kompletní detoxifikaci hemoperfúzí nebo hemodialýzou.

V důsledku vysoké morbidity a mortality, spojené s theofylinem indukovanými záchvaty, by léčba měla být razantní a útočná.

Perorálně podané živočišné uhlí (v dávce 0,5 g/kg až 20 g/kg v opakováních nejméně jednou, jednu až dvě hodiny po prvním podání) je velmi účinné při zabránění absorpce theofylinu z gastrointestinálního traktu, obzvláště, je-li podáno do několika hodin po požití theofylinu. Jednorázové podání sorbitolu k podpoře střevní činnosti usnadní vyloučení theofylinu, navázaného na živočišné uhlí, ze zažívacího traktu.Emetika, podaná k vyvolání zvracení, jsou méně účinná než živočišné uhlí a nesnižují absorpci theofylinu, a to ani v případě, že jsou podána do pěti minut po užití theofylinu.

Je potřeba zahájit monitorování EKG a dále v něm pokračovat, dokud se hladina theofylinu v sérunevrátí zpět do netoxického rozmezí. Je také potřeba v úvodu změřit hodnoty sérových elektrolytů a glukózy a dále je kontrolovat v pravidelných intervalech, dle vývoje klinické situace. Sledování a léčba by měla pokračovat, dokud sérové koncentrace theofylinu neklesnou pod 20 g/ml.

Zvláštní doporučení

Sérové koncentrace

 20  30 g/ml

1. Podat jednorázovou dávku živočišného uhlí perorálně2. Sledovat pacienta a kontrolovat sérové koncentrace theofylinu v časovém intervalu dvou až čtyř

hodin k ujištění, že jeho koncentrace dále nestoupá

Sérové koncentrace

 30  100 g/ml

1. Zajistit opakované perorální podání živočišného uhlí a prostředky ke kontrole zvracení2. Sledovat pacienta a kontrolovat sérové koncentrace theofylinu každé dvě až čtyři hodiny pro

kontrolu účinnosti terapie a dle těchto pak určovat další léčbu

3. Zvážit extrakorporální odstranění látky v případě, že není dostatečně pod kontrolou zvracení,

záchvaty nebo srdeční arytmie

Sérové koncentrace

 100 g/ml

1. Zvážit profylaktickou terapii antikonvulzivy2. Zajistit opakované perorální podání živočišného uhlí a prostředků ke kontrole zvracení 3. Zvážit extrakorporální odstranění látky i v případě, kdy u pacienta neočekáváme záchvat4. Sledovat pacienta a kontrolovat sérové koncentrace theofylinu každé dvě až čtyři hodiny pro

kontrolu účinnosti terapie a dle těchto pak určovat další léčbu

Extrakorporální odstranění látky

Zrychlení eliminace theofylinu extrakorporálními metodami může rapidně rychle snížit jeho sérové koncentrace. Hemoperfuze přes aktivní uhlí je nejefektivnější způsob extrakorporálního odstranění látky, zrychluje eliminaci theofylinu až šestkrát, ale mohou se při ní vyskytnout vážné komplikace zahrnující hypotenzi, hypokalcémii, úbytek krevních destiček a krvácení. Hemodialýza je přibližně stejně účinná jako opakované perorální podání živočišného uhlí a je při ní menší riziko vážných komplikací než při hemoperfuzi. Sérové koncentrace theofylinu se mohou opětovně zvýšit o 5 - 10 g/ml po vysazení hemoperfuze či hemodialýzy v závislosti na redistribuci theofylinu z tkáňových kompartmentů.

5.

Farmakologické vlastnosti

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: bronchodilatantia, antiastmatica, xanthíny, theofylínATC kód: R03DA04

Theofylin je jedním z metylxantinů (deriváty purinu). Široké spektrum farmakologické aktivity zahrnuje:

Účinky na respirační systém:-

uvolnění hladkého svalstva bronchů a plicních cév

-

zlepšení mukociliární clearance

-

inhibice uvolnění mediátorů z žírných buněk a dalších zánětlivých buněk

-

snížení intenzity bronchospasmu

-

snížení závažnosti akutních a pozdních astmatických reakcí

-

zvýšení kontraktility bránice

Extrapulmonální účinky:-

zmírnění dušnosti

-

rozšíření cév

-

uvolnění hladkého svalstva (např. žlučníku a gastrointestinálního traktu)

-

inhibice děložní kontraktility

-

pozitivně inotropní a chronotropní účinky na srdce

-

stimulace kosterního svalstva

-

zvýšená diuréza

-

stimulace exokrinních a endokrinních žláz (např. zvýšení sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku, zvýšení uvolňování katecholaminů z nadledvin).

Mechanismus účinku theofylinu není dodnes zcela znám. K významné inhibici fosfodiesterázy a zvýšení intracelulárního cAMP dochází při koncentracích převyšujících klinické použití přípravku. Další diskutované mechanismy jsou antagonismus receptorů adenosinu, prostaglandinu a účinek na intracelulární koncentraci kalcia. Tyto účinky se však projevují pouze při vysokých dávkách theofylinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiTheofylin je po orálním podání plně absorbován. Příjem potravy může ovlivnit rychlost absorpce (zrychlení nebo zpomalení, pokles dávky) a relativní biologickou dostupnost lékové formy s prodlouženým uvolňováním. Studie s mnohočetným podáváním (dávkování dvakrát denně, s intervalem 12 hodin) u přípravku Afonilum SR 375 mg nalačno a po jídle s vysokým obsahem tuku, neodhalily interakce theofylinu s potravou. Relativní postprandiální biologická dostupnost je 102% ve srovnání s podáním nalačno. Dávkování nalačno a po jídle je bioekvivalentní.

Z farmaceutického hlediska je princip uvolňování theofylinu u přípravků s prodlouženým uvolňováním o různé síle (125 mg, 250 mg, 375 mg) v podstatě identický. V důsledku toho je uvolňování léčivé látky in vitro nezávislé na dávce.Maximální koncentrace přípravku Afonilum SR 375 mg v ustáleném stavu (Cmax/ss) byly 9,16 µg/ml (geometrický průměr) nalačno a 9,42 µg/ml (geometrický průměr) po jídle. Bronchodilatační účinek theofylinu koreluje s plazmatickou koncentrací. Optimální terapeutický účinek s minimálními nežádoucími účinky lze dosáhnout při plazmatické koncentraci 8 – 20 µg/ml.V rozmezí terapeutických koncentrací se theofylin váže na plazmatické proteiny z 60 % (u novorozenců a dospělých pacientů s jaterní cirhózou přibližně ze 40 %). Krevním řečištěm se dostává látka do všech částí organismu kromě tukové tkáně.Theofylin je eliminován biotransformací v játrech a renálním vylučováním. U dospělých je přibližně 7 – 13 % nezměněné látky vyloučeno močí. U novorozenců je přibližně 50 % látky vyloučeno v nezměněné podobě a značná část ve formě kofeinu. Hlavními metabolity jsou kyselina 1,3-dimetylmočová (přibližně 40 %), 3-methylxantin (přibližně 36 %), a kyselina 1-methylmočová (přibližně 17 %). Z těchto metabolitů je farmakologicky aktivní 3-methylxantin, ale méně než theofylin. Metabolismus theofylinu při prvním průchodu játry kolísá velmi individuálně, takže clearance, plazmatická koncentrace a eliminační poločas jsou u pacientů velmi rozdílné.

Hlavní faktory ovlivňující clearance theofylinu jsou:-

věk

-

tělesná hmotnost

-

dieta

-

kouření (metabolismus theofylinu je mnohem rychlejší u kuřáků)

-

specifická léčba (viz bod 4.5)

-

onemocnění a/nebo funkční poruchy srdce, plic nebo jater

-

virové infekce

Dysfunkce ledvin může mít za následek akumulaci metabolitů theofylinu, z nichž některé jsou farmakologicky aktivní. Clearance se také snižuje při zvýšené tělesné námaze a závažné hypotyreóze; při závažné psoriáze se naopak zvyšuje. Rychlost eliminace je závislá na dávce, při plazmatické koncentraci dosahující horní hranice terapeutického rozmezí dochází k saturačnímu efektu, tzn., že již i malé další zvýšení dávky může způsobit nadměrné zvýšení plazmatické koncentrace theofylinu.Plazmatický biologický poločas theofylinu je velmi rozdílný. U jinak zdravých dospělých astmatiků nekuřáků je 7 – 9 hodin, 4 – 5 hodin u kuřáků, 3 – 5 hodin u dětí a může být vyšší než 24 hodin u nedonošených dětí a u pacientů s onemocněním plic, srdečním selháním nebo onemocněním jater.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zaměřením na teratogenitu u jiných zvířat než jsou hlodavci, nebyly provedeny. Theofylin nevykazuje teratogenní vlastnosti u CD-1 kmenů myší při perorálně podaných dávkách až do 400 mg/kg, což je v přepočtu na člověka přibližně 2x vyšší koncentrace (v mg/m

), než v základní

doporučené dávce. Stejně je tomu u CD-1 kmenů potkanů při perorálně podaných dávkách do 260 mg/kg, což je v přepočtu na člověka přibližně 3x vyšší dávka (v mg/m

), než základní doporučená

dávka. Při dávkách 220 mg/kg byla u potkanů pozorována embryotoxicita, ovšem bez přítomnosti maternální toxicity.

6.

Farmaceutické údaje

6.1

Seznam pomocných látek

Afonilum 125 mgEthylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, chinolinová žluť, oxid titaničitý, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

Afonilum 250 mg

Ethylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, chinolinová žluť, indigokarmín, oxid titaničitý, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

Afonilum 375 mgEthylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, indigokarmín, oxid titaničitý, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

5 let.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.

6.5

Druh obalu a velikost balení

1) PVC/Al blistr, krabička2) PP/Al blistr, krabička

Velikost balení:Afonilum 125 mg – 20, 50, 100 tobolekAfonilum 250 mg - 20, 50, 100 tobolekAfonilum 375 mg - 20, 50, 100 tobolek

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

Držitel rozhodnutí o registraci

Abbott GmbH & Co. KG, Wiesbaden, Německo

8.

Registrační číslo

Afonilum SR 125 mg -14/468/95-A/C

Afonilum SR 250 mg- 14/468/95-B/C

Afonilum SR 375 mg- 14/468/95-C/C

9.

Datum první registrace / prodloužení registrace

28. 6. 1995/ 25.5.2011

10.

Datum revize textu

25.5.2011

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE

Krabička –

Afonilum SR 125 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Afonilum SR 125 mgTvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Theophyllinum anhydricum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Theophyllinum anhydricum 125 mg v jedné tvrdé tobolce

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

20, 50 a 100 tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtete příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25ºC.

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO

LIKVIDACI

NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužité léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Abbott GmbH  Co. KG, Wiesbaden, Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.:

14/468/95-A/C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Afonilum 125 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH

Blistr –

Afonilum SR 125 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Afonilum SR 125 mg

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Abbott GmbH  Co. KG, Wiesbaden, Německo

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: