1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls201985/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Activelle 1 mg/0,5 mg, potahované tablety

Estradiolum/Norethisteroni acetas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.–

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

–

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

–

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

–

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Activelle a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Activelle užívat

3.

Jak se přípravek Activelle užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Activelle uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK ACTIVELLE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Activelle je přípravek kontinuální kombinované hormonální substituční terapie (HST), který obsahuje hormony estradiol a norethisteron-acetát. Activelle je vhodný pro ženy po menopauze, od jejichž poslední přirozené menstruace uběhl již minimálně 1 rok.

Tablety obsahují 2 hormony. 1 mg estradiolu (estrogen totožný s estrogenem produkovaným ve vaječnících žen) a 0,5 mg norethisteron-acetátu (progestagen, který účinkuje podobně jako tělem produkovaný progesteron).

Přípravek Activelle je předepisován:

–

ke zmírnění nepříjemných příznaků jako jsou návaly horka, noční pocení a suchost pochvy, které se objevují poté, co hladina estrogenu poklesne a menstruace se již nedostavuje(menopausa).

–

pro prevenci osteoporózy (řídnutí kostí) u žen po menopauze, pokud mají zvýšené riziko budoucích zlomenin a nemohou být léčeny jinými přípravky určenými k léčbě osteoporózy.

Přípravek Activelle je předepisován ženám, kterým nebyla odebrána děloha a které již nemenstruují déle než jeden rok.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ACTIVELLE UŽÍVAT

Lékařské vyšetření

2

Před zahájením léčby přípravkem Activelle vás lékař seznámí s riziky a přínosy léčby (viz bod 4 Další nežádoucí účinky kombinované HST). Před začátkem léčby a poté pravidelně během ní váš lékař bude posuzovat, zda je přípravek Activelle pro vás vhodnou léčbou. Lékař bude provádět vyšetření, kterázahrnují vyšetření prsou a mohou též zahrnovat vyšetření břicha nebo interní vyšetření. Lékař vás bude informovat, jak často byste měla podstupovat pravidelná lékařská vyšetření, přičemž vezme v úvahu váš celkový zdravotní stav. Vyskytlo-li se u vašich blízkých příbuzných (matka, sestra, obě babičky) závažné onemocnění, např. krevní sraženiny nebo rakovina prsu, můžete být i vy vystavena vyššímu riziku vzniku tohoto onemocnění. Proto byste měla lékaře informovat o závažných onemocněních vašich příbuzných a rovněž byste měla lékaři říci o všech změnách prsů, které jste zaznamenala.

Po zahájení léčby přípravkem Activelle byste měla chodit na pravidelná vyšetření (minimálně jednou ročně). Při těchto návštěvách s vámi lékař může hovořit o přínosech a rizicích pokračující léčby přípravkem Activelle.

Kromě pravidelných prohlídek u vašeho lékaře nezapomínejte:•

Pravidelně si vyšetřovat prsy, zda nedošlo ke změnám jako jsou vznik dolíčků nebo jamek v kůži, změny na bradavkách nebo jakékoliv zatvrdliny, které vidíte či cítíte

•

Pravidelně podstupovat screeningová vyšetření (mamografii) a cervikální test.

Neužívejte přípravek Activelle:

Jestliže se na vás vztahuje některý z níže uvedených bodů, oznamte to vašemu lékaři. Nezačínejte léčbu přípravkem Activelle:•

jestliže je u vás zjištěna rakovina prsu, prodělala jste ji nebo je u vás na ni podezření

•

jestliže je u vás zjištěna rakovina děložní sliznice (endometria), prodělala jste ji nebo je-li u vás na tento estrogenně podmíněný nádor podezření

•

jestliže trpíte abnormálním vaginálním krvácením, u něhož váš lékař nezjistil příčinu

•

jestliže je u vás zjištěn stav nazývaný hyperplazie endometria (nadměrné zesílení děložní sliznice), který není léčen

•

jestliže máte krevní sraženiny v žilách (žilní tromboembolie), v dolních končetinách (trombóza hlubokých žil) nebo plicích (plicní embolie) nebo jste je prodělala dříve

•

jestliže trpíte poruchou krevní srážlivosti (trobmofilní porucha jako například nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu).

•

jestliže máte nebo jste prodělali infarkt, cévní mozkovou příhodu nebo anginu pectoris

•

jestliže trpíte nebo jste trpěla onemocněním jater a testy jaterních funkcí se nevrátily k normálu

•

jestliže trpíte vzácným onemocněním krve zvaným „porfyrie“, které se v rodině dědí.

•

jestliže jste alergická (přecitlivělá) na estradiol, norethisteron-acetát nebo kteroukoli další složku přípravku Activelle (viz přehled v bodě 6, Další informace)

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Activelle je zapotřebí:

Informujte lékaře, jste-li postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u vás takové stavy vyskytly již dříve. Lékař vás může zvát na kontroly častěji. Tyto stavy se mohou ve vzácných případech během léčby přípravkem Activelle projevit znovu nebo se mohou zhoršit:

•

máte-li onemocnění ovlivňující děložní sliznici včetně fibroidů, endometriózy nebo jestliže jste trpěla hyperplasií endometria (nadměrným zesílením děložní sliznice)

•

máte-li v anamnéze uváděné krevní sraženiny (trombóza) nebo rizikové faktory podmiňující vznik krevních sraženin (viz Krevní sraženiny v žilách) (tyto rizikové faktory a příznaky krevních sraženin jsou uvedeny v bodě 4 Další nežádoucí účinky kombinované HST)

•

měl-li někdo z vašich blízkých příbuzných rakovinu prsu nebo jiné typy rakoviny podmíněné estrogeny (rakovina endometria)

•

máte-li vysoký krevní tlak

•

máte-li jaterní poruchy, jako je adenom jater (nezhoubný nádor)

3

•

máte-li problémy se srdcem nebo ledvinami

•

máte-li diabetes nebo žlučové kameny

•

máte-li epilepsii nebo astma

•

máte-li migrény nebo těžké bolesti hlavy

•

máte-li systémový lupus erythematodes (SLE) – autoimunitní onemocnění

•

máte-li vysoké hladiny tuku v krvi (hypertriglyceridemie)

•

máte-li otosklerózu (ztráta sluchu)

•

trpíte-li nesnášenlivostí laktózy

Máte-li podstoupit vyšetření krve, oznamte lékaři, že užíváte přípravek Activelle, protože estrogen může výsledky některých vyšetření ovlivnit.

Plánujete-li podstoupit operaci, informujte, svého lékaře. Možná bude třeba přestat užívat tento přípravek čtyři až šest týdnů před operací, aby se snížilo riziko vzniku krevních sraženin. Lékař vám oznámí, kdy budete moci léčbu opět zahájit.

Důvody vysazení přípravku Activelle

Budete-li postižena kterýmkoli z následujících stavů, přestaňte přípravek Activelle užívat a okamžitě kontaktujte svého lékaře:•

Postihne-li vás vůbec poprvé bolest hlavy typu migrény

•

Vyskytne-li se u vás žluté zbarvení kůže nebo očí (žloutenka) nebo jiná jaterní onemocnění

•

Jestliže se váš krevní tlak během léčby přípravkem Activelle výrazně zvýší (příznaky vysokého krevního tlaku jsou například bolest hlavy, únava a závratě)

•

Projeví-li se u vás příznaky krevní sraženiny (bolestivý otok a zrudnutí dolních končetin, náhlá bolest na prsou, potíže s dechem)

•

Otěhotníte-li

•

Nastanou-li u vás stavy uvedené v bodě 2 Neužívejte přípravek Activelle.

Activelle a rakovina

Nadměrné zesílení děložní sliznice (hyperplazie endometria) a rakovina děložní sliznice (rakovina endometria)

U žen, které nemají odstraněnu dělohu a které po delší dobu užívají HST pouze na bázi estrogenů, je zvýšené riziko nadměrného zesílení děložní sliznice (hyperplazie endometria) a rakoviny děložní sliznice (rakovina endometria).Přidání progestagenu k estrogenové léčbě (jako je například přípravek Activelle) vás před tímto dodatečným rizikem chrání.

Srovnání

U žen, které stále mají dělohu a které HST neužívají, bude diagnostikována rakovina endometria v průměru u 5 žen z 1 000.U žen ve věku 50 až 65 let, které stále mají dělohu a které užívají pouze estrogenovou HST, by se počet dodatečných případů mohl pohybovat v rozmezí 5 až 55 na 1 000 žen, v závislosti na dávce a délce užívání.Přidání progestagenu k léčbě samotnými estrogeny výrazně snižuje riziko rakoviny endometria.

Rakovina prsu

Důkazy naznačují, že užívání kombinované estrogen-progestagenové (a možná rovněž samotné estrogenové) léčby HST riziko rakoviny prsu zvyšuje. Dodatečné riziko závisí na tom, jak dlouho HST užíváte a projevuje se po zhruba 3 letech. Vrací se však k normálu během několika (většinou pěti) let po ukončení léčby.

4

Srovnání

U žen ve věku 50 až 65 let, které HST neužívají, bude za dobu delší než 5 let diagnostikována rakovina prsu v průměru u 9 až 12 žen z 1 000.U žen ve věku 50 až 65 let, které užívají estrogen-progestagenovou HST více než 5 let, bude počet dodatečných případů 6 na 1 000 žen.U žen ve věku 50 až 79 let, které HST neužívají, bude za dobu více než 5 let diagnostikována rakovina prsu v průměru u 14 žen z 1 000.U žen ve věku 50 až 79 let, které užívají estrogen-progestagenovou HST více než 5 let, bude počet dodatečných případů 4 na 1 000 žen.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější onemocnění než rakovina prsu. U žen, užívajících HST po dobu minimálně 5 až 10 let bylo hlášeno lehce zvýšené riziko rakoviny vaječníků. Některé studie naznačují, že dlouhodobé užívání přípravků kombinované HST může přinášet podobné nebo o něco menší riziko. Některé studie naznačují že dlouhodobé užívání kombinované HST může přinášet podobné nebo poněkud nižší riziko.U žen, které užívaly HST déle než 5 let bude na 2 5000 žen 1 případ navíc.

Účinky přípravku Activelle na srdce a krevní oběh

Krevní sraženiny v žilách (venózní trobmoembolie)

Riziko krevních sraženin v žilách je u žen užívajících HST 1,3 až 3násobně vyšší než u žen, jež HST neužívají, a to zvláště v prvním roce léčby.Krevní sraženina nemusí být vždy vážná, ale pokud pronikne do plic, může způsobit bolest na prsou, dýchavičnost, kolaps nebo dokonce smrt.Pravděpodobnost, že se u vás vyskytne krevní sraženina v žilách je obecně vyšší, pokud se na vás vztahuje jeden nebo více z níže uvedených případů. Informujte svého lékaře, pokud některá z uvedených situací platí i pro vás:•

jste vyššího věku

•

jste těhotná nebo jste krátce po porodu

•

užíváte přípravky obsahující estrogen

•

u vás nebo u někoho z vašich blízkých příbuzných se vyskytly problémy s krevními sraženinami v dolních končetinách, plicích nebo jiných orgánech

•

máte výraznou nadváhu

•

trpíte onemocněním systémový lupus erythematodes (SLE)

•

máte problémy s krevními sraženinami, které vyžadují dlouhodobou léčbu přípravky zamezujícími vznik krevních sraženin (antikoagulanty)

•

po delší období nemůžete chodit či stát kvůli závažné operaci, úrazu či onemocnění (dlouhodobá imobilizace)

•

máte rakovinu

Srovnání

U žen ve věku 50 až 59 let, které HST neužívají, lze za dobu delší než 5 let předpokládat vznik krevní sraženiny v žilách v průměru u 4 žen z 1 000.U žen ve věku 50 až 59 let, které užívají estrogen-progestagenovou HST více než 5 let, bude počet dodatečných případů 5 na 1 000 žen.

Onemocnění srdce (infarkt)

5

Neexistují důkazy o tom, že HST pomáhá v prevenci infarktu. U žen nad 60 let užívajících estrogen-progestagenovou HST je o něco pravděpodobnější vznik onemocnění srdce než u žen, jež žádnou HST neužívají.

Cévní mozková příhoda

Riziko postižení cévní mozkovou příhodou je přibližně 1,5 krát vyšší u uživatelek HST oproti ženám, jež HST neužívají. Riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku. Proto bude počet dodatečných případů cévní mozkové příhody v důsledku užívání HST s věkem stoupat.

Srovnání

U žen ve věku 50 až 59 let, které užívají HST déle než 5 let, bude počet dodatečných případů 3 na 1 000 žen.

Další stavy

HST nezabraňuje ztrátě paměti. Riziko pravděpodobné ztráty paměti může být poněkud vyšší u žen, jež nějaký druh HST začaly užívat po 65. roce věku.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Některé léčivé přípravky mohou snižovat účinek přípravku Activelle:•

Léky používané k léčbě epilepsie (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin)

•

Léky používané k léčbě tuberkulózy (např. rifampicin, rifabutin)

•

Léky používané k léčbě HIV infekcí (např. nevirapin, efavirenz, ritonavir a nelfinavir)

•

Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Jiné léčivé přípravky mohou zvyšovat účinek přípravku Activelle:•

Přípravky obsahující ketokonazol (fungicidní látka)

Při současném podávání cyklosporinu může dojít ke zvýšení hladin cyklosporinu v krvi.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, o bylinných přípravcích či o ostatních přírodních přípravcích.

Používání přípravku Activelle s jídlem a pitímTablety lze užívat jak během jídla a pití, tak i mimo něj.

Těhotenství a kojení

Těhotenství: přípravek Activelle byste neměla užívat, jste-li těhotná.Pokud otěhotníte, léčbu přípravkem Activelle okamžitě přerušte a kontaktujte lékaře.

Kojení: Activelle byste neměla neužívat, jestliže kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Activelle nemá žádný známý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Activelle:

Activelle obsahuje monohydrát laktózy. Pokud trpíte nesnášenlivostí na některé typy cukrů, poraďte se před použitím přípravku Activelle se svým lékařem.

6

3

JAK SE ACTIVELLE UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Activelle přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Užívejte jednu tabletu denně, a to každý den ve stejnou dobu. Tabletu zapijte sklenicí vody

Užívejte tabletu každý den bez přerušení. Jakmile využíváte všech 28 tablet kalendářového balení, pokračujte s léčbou tabletami z dalšího kalendářového balení.

Viz NÁVOD PRO POUŽITÍ na konci příbalové informace.

Léčbu přípravkem Activelle můžete začít kterýkoli vhodný den. Přecházíte-li však z léčby hormonální substituční terapií, při níž máte každý měsíc krvácení, začněte léčbu přípravkem Activellehned po skončení krvácení.

Lékař by vám měl předepsat nejnižší účinnou dávku, která zmírní vaše symptomy, a to po co možná nejkratší dobu. Jestliže po 3 měsících léčby nepociťujete zmírnění symptomů, obraťte se na svého lékaře.

Jestliže jste užila více přípravku Activelle, než jste měla

Jestliže jste užila více přípravku Activelle, než jste měla, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka. Předávkování přípravkem můžete způsobit pocit nevolnosti nebo zvracení.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Activelle

Pokud jste si zapomněla vzít tabletu v obvyklou dobu, užijte ji během dalších 12 hodin. Pokud již 12 hodin uběhlo, pokračujte s léčbou druhý den jako normálně. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnila dávku vynechanou. Pokud vám nebyla odstraněna děloha, může opomenutí dávky zvýšit pravděpodobnost výskytu krvácení a špinění.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Activelle

Chcete-li léčbu přípravkem Activelle ukončit, promluvte si nejprve se svým lékařem. Vysvětlí vám účinky ukončení léčby a seznámí vás s dalšími možnostmi léčby.Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Activelle nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přecitlivělost/alergie (méně častý nežádoucí účinek – projeví u 1 až 10 žen z 1000)Může se vyskytnout přecitlivělost/alergie, i když se jedná o méně častý nežádoucí účinek. Příznaky přecitlivělosti/alergie mohou zahrnovat jeden nebo více z následujících projevů: kopřivka, svědění, otoky, potíže s dýcháním, nízký krevní tlak (bledá a studena pokožka, rychlý srdeční tep), závratě a pocení, což vše mohou být příznaky anafylaktické reakce/šoku. Pokud se některý z těchto příznaků objeví, přestaňte Activelle užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

7

Krvácení během užívání přípravku ActivelleActivelle nepůsobí pravidelné měsíční krvácení, ale na začátku léčby se u některých žen objeví lehčí vaginální krvácení nebo špinění.

Pokud se u vás objeví krvácení nebo špinění, není to obyčejně důvod k obavám, zvláště pak během několika prvních měsíců užívání HST.Nicméně kontaktujte lékaře co nejdříve, jestliže:•

krvácení trvá déle než první 3 měsíce

•

se krvácení objeví až po určité době užívání HST

•

krvácení pokračuje i poté, co byla léčba HST ukončena.

Lékař se může během pravidelných kontrol zajímat o to, zda se u vás během léčby přípravkem Activelle objevilo vaginální krvácení. Může být proto užitečné, pokud si jakékoliv krvácení budete zaznamenávat do diáře.

Nežádoucí účinky se mohou objevovat s určitou frekvencí, která je definována následovně:•

Velmi časté: projeví se u více než 1 pacienta z 10

•

Časté: projeví se u 1 až 10 pacientů ze 100

•

Méně časté: projeví se u 1 až 10 pacientů z 1 000

•

Vzácné: projeví se u 1 až 10 pacientů z 10 000

•

Velmi vzácné: projeví se u méně než 1 pacienta z 10 000

•

Není známo: frekvenci z dostupných údajů nelze určit

Velmi časté nežádoucí účinky

•

Bolestivost nebo citlivost prsů

•

Vaginální krvácení

Časté nežádoucí účinky

•

Bolest hlavy

•

Zvyšování tělesné hmotnosti způsobené retencí tekutin

•

Vaginální záněty

•

Migréna nebo zhoršení existující migrény

•

Vaginální plísňové infekce

•

Deprese nebo zhoršení existující deprese

•

Nevolnost

•

Zvětšení nebo otoky prsů (edém)

•

Bolest zad

•

Výskyt děložních fibroidů (nezhoubné nádory), zhoršení existujicích děložních fibfroidů nebo jejich opětný výskyt

•

Otoky paží a nohou (periferní edém)

•

Hmotnostní přírůstek

Méně časté nežádoucí účinky

•

Nadmutí břicha, bolest břicha, otoky nebo diskomfort či plynatost

•

Akné

•

Vypadávání vlasů (alopecie)

•

Nadměrný růst ochlupení mužského typu

•

Svědění nebo kopřivka

•

Záněty povrchových žil

•

Křeče v nohou

•

Lék neúčinkuje

•

Alergické reakce

8

•

Nervozita

Vzácné nežádoucí účinky

•

Krevní sraženiny v cévách nohou nebo plic (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

Velmi vzácné nežádoucí účinky

•

Rakovina děložní sliznice (rakovina endometria)

•

Nadměrné zesílení děložní sliznice (hyperplazie endometria)

•

Zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení vysokého krevního tlaku

•

Onemocnění žlučníku, tvorba žlučových kamenů, zhoršení existujicích žlučových kamenů nebo jejich opětný výskyt

•

Nadměrná sekrece kožního mazu, kožní erupce

•

Akutní nebo opakovaně se vyskytující edém (angioneurotický edém)

•

Nespavost, závratě, úzkosti

•

Změny v sexuálních potřebách

•

Poruchy vidění

•

Snížení tělesné hmotnosti

•

Zvracení

•

Pálení žáhy

•

Vaginální a genitální svědění

•

Infarkt a cévní mozková příhoda

Další nežádoucí účinky kombinované HST

Ženy užívající HST mají lehce zvýšené riziko vzniku následujících onemocnění:•

Rakovina prsu

•

Nadměrné zesílení nebo rakovina děložní sliznice (hyperplazie nebo rakovina endometria)

•

Rakovina vaječníků

•

Krevní sraženiny v žilách dolních končetin nebo plicích (venózní tromboembolické onemocnění)

•

Onemocnění srdce

•

Cévní mozková příhoda

•

Poruchy kůže a podkožní tkáně–

Ztmavnutí kůže (chloasma)

–

Závažné postižení kůže, které může postihnout ústa a další části těla (multiformní erytém)

–

Purpurově červené otoky holení, stehen a méně často též paží. Mohou se též objevit kloubní a svalové bolesti a horečka (nodózní erytém)

–

Purpurové nebo červenohnědé skvrny prosvítající kůží (vaskulární purpura)

•

Pravděpodobná ztráta paměti, pokud pacientky začínají užívat HST po 65. roce věku

Více informací o těchto účincích najdete v bodě 2.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK ACTIVELLE UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Activelle nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku a krabičce za „Použitelné do.“ Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 25C.

9

Chraňte před chladem. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Activelle obsahuje-

Léčivými látkami jsou Estradiolum 1 mg (jako Estradiolum hemihydricum) a Norethisteroni acetas 0,5 mg

-

Pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, kopovidon, mastek a magnesium-stearát.Potahová vrstva obsahuje: hypromelosu, triacetin a mastek.

Jak přípravek Activelle vypadá a co obsahuje toto baleníPotahované tablety jsou bílé, kulaté o průměru 6 mm. Na jedné straně tablet je vyraženo NOVO 288 a na druhé straně je vyraženo logo firmy Novo Nordisk (býk APIS).

Velikosti balení.:•

28 potahovaných tablet

•

3 x 28 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceNovo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880 Bagsværd, Dánsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Členské státy EHP: Activelle - s výjimkou Velké Britanie: Kliovance

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 14.6.2011

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Česká republika/Státní ústav pro kontrolu léčiv

10

NÁVOD PRO POUŽITÍ

Návod k použití kalendářového balení

1.

Nastavení otočného lékového kalendáře

Otočte vnitřní disk tak, aby den v týdnu, směřoval proti plastovému jazýčku.

2.

Jak si vezmete první tabletu

Odlomte plastový jazýček a vyjměte první tabletu.

3.

Otočte víčkem každý den

Další den jednoduše posuňte průhledné víčko o jednu pozici ve směru hodinových ručiček, jak znázorňuje šipka. Vyjměte další tabletu. Nezapomeňte: užívejte jednu tabletu jedenkrát denně.Průhledným víčkem lze pootočit teprve, když vyjmete tabletu, která je v otevřeném okénku.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls201985/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Activelle 1 mg/0,5 mg potahované tablety.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje:Estradiolum 1 mg (jako Estradiolum hemihydricum) a Norethisteroni acetas 0,5 mg.

Pomocná látka: monohydrát laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé potahované, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 6 mm. Na jedné straně tablet je vyraženo NOVO 228 a na druhé straně býk APIS.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HST) symptomů nedostatku estrogenů u žen po menopauze, více než 1 rok od poslední menstruace.

Pro prevenci osteoporózy u žen po menopauze s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci osteoporózy.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2

Dávkování a způsob podání

Activelle je kontinuální kombinovaný substituční hormonální přípravek určený pro ženy s intaktní dělohou. Perorálně se užívá jedna tableta denně bez přerušení, nejlépe ve stejnou denní dobu.

Pro zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a během ní by měla být použita nejnižší možná účinná dávka po co možná nejkratší dobu (viz také bod 4.4)

Jestliže po 3 měsících léčby nedochází k uspokojivému zlepšení symptomů, je možné přejít na kombinovaný přípravek obsahující vyšší dávku.

U žen bez menstruace, které hormonální substituční terapii neužívají, nebo u žen při převodu z jiného kontinuálního kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Activelle kterýkoli den. U

2

žen, které přecházejí ze sekvenční hormonální substituční terapie, by léčba měla začít, jakmile skončí krvácení způsobené vysazením léčby.

Zapomene-li pacientka užít tabletu, měla by ji užít co nejdříve, jak je to možné v průběhu následujících 12 hodin. Pokud uplynulo více než 12 hodin, nepoužitá tableta by měla být znehodnocena. Opomenutí dávky může zvýšit pravděpodobnost výskytu krvácení a špinění.

4.3

Kontraindikace

•

Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu.

•

Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní, estrogenně podmíněná maligní neoplazie (např. rakovina endometria)

•

Nediagnostikované krvácení z pochvy

•

Neléčená hyperplazie endometria

•

Dřívější nebo aktivní venózní tromboembolické onemocnění (trombóza hlubokých žil, plicníembolie)

•

Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu (viz bod 4.4))

•

Aktivní nebo dříve proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

•

Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily k normálu

•

Známá hypersensitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST by mělo pokračovat jen pokud přínos převažuje nad riziky.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být poměr přínosů a rizika u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by mělo vzít v úvahu zjištěnéúdaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacienty individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny prsů by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Rakovina prsu). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích metod jako například mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí a modifikována na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohledJe-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Activelle projevit znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

–

leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

–

rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)

–

rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně

3

–

hypertenze

–

jaterní poruchy (např. adenom jater)

–

diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

–

cholelitiáza

–

migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

–

systémový lupus erythematodes

–

v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)

–

epilepsie

–

astma

–

otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčbyLéčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

–

žloutenka nebo zhoršení funkce jater

–

výrazné zvýšení krevního tlaku

–

nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

–

těhotenství

Hyperplazie endometria a rakovina

U žen, jimž nebyla odstraněna děloha, se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu podávány samotné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u pacientek užívajících samotné estrogeny je 2 až 12ti násobně vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat po dobu více než deseti let.

Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní v měsíci/28 denní cyklus nebo kontinuální kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují tomuto nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud krvácení nebo špinění trvá déle než jen několik prvních měsíců léčby, projeví se po určité době léčby nebo pokračuje i po vysazení léčby, je třeba zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla vyloučena endometriální maligní neoplazie.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy naznačují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou estrogen-progestagenovou HST a možná též hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko je závislé na délce léčby HST.

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie, the Women´s Health Initiative study (WHI), a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST (viz bod 4.8).

Nadměrné riziko se objevuje po cca 3 letech léčby, vrací se však k normálu v průběhu několika (nejčastěji 5) let po ukončení léčby.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšovaly denzitu mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

4

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu. Dlouhodobé užívání (alespoň 5-10 let) přípravků HST obsahujících pouze estrogen bylo spojeno s lehce zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků (viz bod 4.8). Některé studie včetně studie WHI naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HST může znamenat podobné nebo o něco menší riziko (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolické onemocnění

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3 krát vyšším rizikem vzniku venózního tromboembolického onemocnění jako je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózního tromboembolického onemocnění a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózního tromboembolického onemocnění jsou užívání estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m

2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a rakovina.

O možné úloze výskytu křečových žil při venózním tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku pooperačního venózního tromboembolického onemocnění. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje dlouhodobá imobilizace, je, doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.

Ženám, které v osobní anamnéze venózní tromboembolické onemocnění nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno pečlivě zvážit omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.

Je-li identifikován trobmofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolické onemocnění po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dýchavičnost).

Onemocnění koronárních artérií

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen s existující ischemickou chorobou srdeční či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu samotnými estrogenovými přípravky.

Relativní riziko ischemické choroby srdeční během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno. Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko ischemické choroby srdeční je silně závislé na věku, je počet dodatečných případů ischemické choroby srdeční, které jsou důsledkem

5

estrogen-progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat s přibývajícím věkem.

Ischemická cévní mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5 násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavyEstrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto by pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí měly být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyceridemie, by měly být během estrogenové nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, kterévedly k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně) nebo hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr T3 je nižší, neboť odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 zůstávají nezměněné. Může být zvýšena hladina dalších vazebných bílkovin v séru, tj. globulinu vážícího kortikoidní hormony (CBG), globulinu vážícího pohlavní hormony, což vede ke zvýšení hladiny kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají beze změny. Hladina dalších plazmatických bílkovin může být zvýšena (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku pravděpodobné demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či pouze estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Přípravek Activelle obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky mající problémy se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, Lapp laktázovou deficiencí nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměly tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při souběžném podávání látek, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně cytochromu P450, jako jsou antikonvulzíva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky zabraňující vzniku infekce (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), může dojít ke zvýšení metabolismu estrogenů a progestagenů.Ritonavir a nelfinavir, i když je o nich známo, že působí jako silné inhibitory, naopak vykazují indukující vlastnosti, jsou-li užívány zároveň se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou(Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám profilu děložního krvácení.

Léky, jež inhibují aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol,mohou zvyšovat hladinu léčivých látek přípravku Activelle v krvi.

6

Současné podávání cyklosporinu a přípravku Activelle může způsobit zvýšení hladin cyklosporinu, kreatininu a transamináz v krvi v důsledku sníženého metabolizmu cyklosporinu v játrech.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Activelle není během těhotenství indikován.Dojde-li během užívání přípravku Activelle k otěhotnění, měla by být léčba okamžitě přerušena.S ohledem na klinická data, údaje o omezeném počtu těhotenství, při nichž došlo k expozici plodu, dokládají nepříznivé účinky norethisteronu na plod. Při podávání vyšších dávek přípravků perorální antikoncepce a hormonální substituční terapie, než je běžné, byla zjištěna maskulinizace plodů ženského pohlaví. Výsledky většiny epidemiologických studií, které souvisejí s neúmyslnou expozicí plodů kombinací estrogenů a progestagenů, nenaznačují teratogenní ani fetotoxický účinek.

Kojení

Přípravek Activelle není během kojení indikován.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Activelle nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klinické zkušenosti

Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem zaznamenaným při klinických studiích přípravku Activelle bylo vaginální krvácení a bolest/citlivost prsů, jež byly zjištěny přibližně u 10 % až 20 % pacientek. Vaginální krvácení se obvykle projevilo v počátečních měsících léčby. Bolest prsů obvykle po několika měsících léčby zmizela. Všechny nežádoucí účinky zjištěné v randomizovaných klinických studiích, kdy byl ve skupině pacientek, jimž byl podáván přípravek Activelle, ve srovnání se skupinou užívající placebo zjištěn jejich vyšší výskyt a kde může celkový závěr pravděpodobně souviset s léčbou, jsou uvedeny v následující tabulce.

Třídy orgánových

systémů

Velmi časté1/10

Časté1/100; <1/10

Méně časté

1/1 000; <1/100

Vzácné

1/10 000; <1/1000

Infekce ainfestace

Genitální kandidóza nebo vaginitida, rovněž viz Poruchy

reprodukčního systému a prsu

Poruchy imunitního systému

Přecitlivělost, viz rovněž Poruchy kůže a podkožnítkáně

Poruchy metabolismu a výživy

Retence tekutin, viz Celkovéporuchy a reakce v místě aplikace

Psychiatricképoruchy

Deprese nebozhoršení deprese

Nervozita

7

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy, migréna nebo zhoršená migréna

Cévní poruchy

Povrchová tromboflebitida

Hluboké žilní tromboembolické onemocnění,plicní embolie

Gastrointestinální poruchy

Nausea

Bolesti břicha, břišní distenzenebobřišní diskomfort, plynatost, nadýmání

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, hirsutismus nebo akné, pruritus nebo vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest zad

Křeče nohou

Poruchy reprodukčního sytému a prsu

Bolest nebo citlivost prsů,vaginální hemoragie

Edém nebo zvětšení prsů, zhoršení stavu děložních fibroidůnebo opakovaný výskyt děložních fibroidů nebo děložní fibroidy

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Periferní edém

Lék je neúčinný

Vyšetření

Zvyšování tělesné hmotnosti

Zkušenosti z postmarketingového sledování:Kromě výše uvedených nežádoucích účinků léku byly spontánně hlášeny i dále uvedené nežádoucí účinky, o nichž panuje názor, že mohou s léčbou přípravkem Activelle souviset. Uváděný výskyt těchto spontánních nežádoucích účinků léku je velmi vzácný (<1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit)). Zkušenosti z postmarketingového sledování jsou ovlivněny nedostatečným hlášením nežádoucích účinků léku, a to především nežádoucích účinků běžných a dobře známých. Uváděná četnost proto musí být posuzována v tomto světle:

–

Benigní a maligní neoplazie (včetně cyst a polypů): rakovina endometria.

–

Poruchy imunitního systému: generalizované reakce přecitlivělosti (např. anafylaktickáreakce/šok)

–

Psychiatrické poruchy: nespavost, úzkosti, snížení nebo zvýšení libida.

–

Poruchy nervového systému: závratě, cévní mozková příhoda

–

Poruchy oka: poruchy vidění.

–

Srdeční poruchy: infarkt myokardu

–

Cévní poruchy: zhoršení hypertenze.

–

Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, zvracení.

8

–

Poruchy jater a žlučových cest: onemocnění žlučníku, cholelitiáza, zhoršená cholelitiáza, opakovaná cholelitiáza.

–

Poruchy kůže a podkožní tkáně: seborea, vyrážka, angioneurotický edém.

–

Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, vulvovaginální pruritus.

–

Vyšetření : snížení tělesné hmotnosti, zvýšení krevního tlaku.

Další nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s podáváním estrogenů/progestagenů:–

poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém,vaskulární purpura.

–

pravděpodobná demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Riziko rakoviny prsu

U žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST po dobu delší než 5 let je hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnostikování rakoviny prsu.U pacientek užívajících samotné estrogeny je jakékoliv zvýšení rizika podstatně nižší, než riziko pozorované u kombinované estrogen-progestagenové léčby.Míra rizika je závislá na délce užívání (viz bod 4.4).Výsledky nejrozsáhlejší randomizované placebem kontrolované studie (WHI) a nejrozsáhlejší epidemiologické studie (MWS) jsou prezentovány dále.

Million Women Study – předpokládané dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové rozmezí(roky)

Případy navíc za dobu 5 let na 1000 žen, které nikdy neužívaly HST*

Poměr rizika a 95% CI**

Případy navíc za dobu 5 let na 1000 žen užívajících HST (95% CI)

HST samotnými estrogeny

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Kombinovaná estrogen-progestagenová terapie

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

* Použito údajů známé výchozí incidence v rozvinutých zemích

** Celkový poměr rizika. Poměr rizika není konstantní, ale bude růst s rostoucí délkou užívání.

Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také počet případů rakoviny prsu navíc proporcionálně měnit.

US WHI studie – dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Výskyt za dobu 5 let na 1000 žen ve větvi užívající placebo

Poměr rizika a 95% CI

Případy navíc za dobu 5 let na 1000 žen užívajících HST (95% CI)

CEE samotný estrogen

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0)*

9

CEE+MPA estrogen-progestagen**

50-79

14

1,2 (1,0-1,5)

4 (0-9)

* WHI studie u žen, jimž byla odňata děloha a které nevykazovaly zvýšené riziko rakoviny prsu.

** Pokud byla analýza omezena na ženy, které před započetím studie neužívaly HST, nebylo během prvních 5 let léčby zjevné zvýšené riziko. Po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen neužívajících HST.

Riziko rakoviny endometria

U žen s intaktní dělohou neužívajících HST je riziko rakoviny endometria cca 5 případů na každých 1 000 žen.

U žen s intaktní dělohou není užívaní HST na bázi samotných estrogenů doporučeno, neboť to zvyšuje riziko rakoviny endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotných estrogenů a na dávce estrogenů roste riziko rakoviny endometria v epidemiologických studiích v rozsahu 5 až 55 diagnostikovaných případů navíc na každých 1 000 žen ve věku 50 až 65 let.

Přidání progestagenu k terapii samotnými estrogeny po dobu minimálně 12 dní v cyklu může zabránit tomuto zvýšenému riziku. V MWS nezvýšilo užívání kombinované (sekvenční nebo kontinuální) HST po dobu 5 let riziko rakoviny endometria (RR =1,0 (0,8-1,2)).

Riziko rakoviny vaječníků

Dlouhodobé užívání HST na bázi samotného estrogenu a kombinované HST na bázi estrogenu s progestagenem bylo spojeno s lehce zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků. V MWS došlo během pěti let užívání HST k jednomu případu navíc na 2 500 pacientek.

Riziko venózního tromboembolického onemocnění

HST je spojena s 1,3 až 3 násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózního tromboembolického onemocnění, tj. trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou prezentovány níže.

WHI Studie – dodatečné riziko venózního tromboembolického onemocnění po pěti letech užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Výskyt za dobu 5 let na 1000 žen ve větvi užívající placebo

Poměr rizika a 95% CI

Případy navíc za dobu 5 let na 1000 žen užívajících HST (95% CI)

Samotný estrogen podávaný perorálně*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Kombinace estrogen-progestagen podávaná perorálně

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

10

* Studie u žen, jimž byla odňata děloha

Riziko ischemické choroby srdeční

Riziko ischemické choroby srdeční je u žen nad 60 let užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST lehce zvýšeno (viz bod 4.4)

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem či estrogen/progestagenem je spojena s až 1,5 násobným zvýšením relativního rizika ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se užíváním HST nezvyšuje.

Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na věku. Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.4).

WHI Studie kombinované – dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Výskyt za dobu 5 let na 1000 žen ve větvi užívající placebo

Poměr rizika a 95% CI

Případy navíc za dobu 5 let na 1000 žen užívajících HST (95% CI)

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Nebyl činěn rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.

4.9

Předávkování

Předávkování se může projevit nevolností a zvracením. Léčba je symptomatická.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestageny a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03FA01.

Estradiol: Léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol je chemicky a biologicky identický s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje úbytek produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje symptomy menopauzy.Estrogen brání úbytku kostní tkáně v důsledku menopauzy nebo ovariektomie.

Norethisteron-acetát: Syntetický progestagen s podobným účinkem jako progesteron, přirozený ženský pohlavní hormon. Protože estrogeny podporují růst endometria, zvyšují samostatné estrogeny riziko hyperplazie a rakoviny endometria. Přidání progestagenu výrazně snižuje riziko hyperplazie endometria vyvolané estrogeny u žen, jimž nebyla odňata děloha.

V klinických studiích přípravku Activelle zvýšilo přidání norethisteron-acetátu zmírňující účinek 17ß-estradiolu na vasomotorické symptomy.

Ke zmírnění menopauzálních symptomů dochází během několika počátečních týdnů léčby.

11

Activelle je přípravek kontinuální kombinované substituční hormonální terapie podávaný za účelem zabránit pravidelnému krvácení spojenému s cyklickou nebo sekvenční HST. Během 9 – 12 měsíců léčby byla zjištěna amenorea (nepřítomnost krvácení nebo špinění) u 90 % pacientek. U 27 % žen bylo během prvních 3 měsíců zjištěno krvácení a/nebo špinění a u 10 % bylo krvácení a špinění zjištěno během 10 – 12 měsíců podávání.

Nedostatek estrogenu v menopauze souvisí se zvýšením kostního metabolismu a úbytkem kostní hmoty. Účinek estrogenů na denzitu kostního minerálu je závislý na výši dávky. Ochrana je účinná, dokud léčba pokračuje. Po ukončení HST je rychlost úbytku kostní hmoty podobná jako u žen, které HST neužívaly.

Důkazy ze studie WHI a meta-analytických studií dokládají že HST podávaná převážně zdravým ženám, ať již samotného estrogenu nebo kombinovaného s progestagenem, redukuje riziko zlomeninkyčle, páteře a jiných osteoporotických zlomenin. HST také může zabránit zlomeninám u žen s nízkou hustotou kostní hmoty a/nebo zjištěnou osteoporózou, avšak údaje o tom jsou omezené.

Účinek přípravku Activelle na denzitu kostního minerálu byl sledován ve 2 dvouletých, randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích na ženách po menopauze (n = 327 v první studii, včetně 48 žen užívajících přípravek Activelle a 48 žen užívajících Kliogest (2 mg estradiolu a 1 mg norethisteron-acetátu); a n = 135 v druhé studii, včetně 46 žen užívajících Activelle). Všechny ženy dostávaly přídavek kalcia v rozmezí 500 – 1 000 mg denně. Preventivní působení přípravku Activelle proti úbytku kostní hmoty v bederní páteři, kyčli, distální části kosti vřetenní a celém těle bylo ve srovnání s ženami užívajícími kalcium a placebo statisticky významné. U žen krátce po menopauze (1 až 5 let po poslední periodě) byla procentuální změnabazální hodnoty denzity kostního minerálu v bederní páteři, krčku a chocholíku kosti stehenní u pacientek po dvouleté léčbě přípravkem Activelle 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % a 4,3±0,7 % (průměr + směrodatná odchylka průměru), zatímco při kombinaci vyšších dávek obsahujících 2 mg E2 a l mgNETA (Kliogest) byla změna 5,4 % ± 0,7 %, 2,9 % ± 0,8 % a 5,0 ± 0,9 %. Procento žen, u nichždenzita kostního minerálu zůstala po dvou letech léčby přípravky Activelle a Kliogest stejná nebo se zvýšila, bylo 87 % resp. 91 %. Ve studii prováděné na ženách po menopauze, jejichž průměrný věk činil 58 let, zvýšila léčba přípravkem Activelle, jež trvala po dobu 2 let, denzitu kostního minerálu bederní páteře o 5,9 ± 0,9 %, kyčle o 4,2 ±1,0 %, distální části kosti vřetenní o 2,1 ± 0,6% a celého těla o 3,7 ± 0,6%.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podávání 17ß-estradiolu v mikronizované formě dochází k rychlému vstřebávání z gastrointestinálního traktu. Při prvotním průchodu játry a dalšími vnitřními orgány dochází k rozsáhlé metabolizaci (first-pass efekt). Maximální plazmatické koncentrace 35 pg/ml (rozpětí 21 –52 pg/ml) je dosaženo během 5 – 8 hodin. Poločas 17ß-estradiolu je 12 – 14 hodin. V krevním oběhu je vázaný na SHBG (37 %) a albumin (61 %), zatímco pouze 1 – 2 % zůstávají nevázána. Metabolismus 17ß-estradiolu probíhá hlavně v játrech a ve střevě, ale také v cílových orgánech a zahrnuje tvorbu méně aktivních či neaktivních metabolitů, včetně estronu, katecholestrogenů a řady estrogen-sulfátů a glukuronidů. Estrogeny jsou vylučovány se žlučí, kde jsou hydrolyzovány a reabsorbovány (enterohepatický oběh), a hlavně močí v biologicky neaktivní formě.

Po perorálním podání se norethisteron-acetát rychle vstřebává a je transformován na norethisteron (NET). Prvotní metabolizace (first-pass efekt) probíhá v játrech a dalších vnitřních orgánech. Maximální plazmatické koncentrace 3,9 ng/ml (rozpětí 1,4 – 6,8 ng/ml) je dosaženo během 0,5 –1,5 hodiny. Konečný poločas NET je asi 8-11 hodin. NET se váže na SBHG (36 %) a na albumin (61%). Nejdůležitějšími metabolity jsou izomery 5-dihydro-NET a tetrahydro-NET, které se vylučují hlavně močí jako sulfátové a glukuronidové konjugáty.

Farmakokinetické vlastnosti u starších osob nebyly studovány.

12

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita estrogenů je nízká. Z důvodu výrazných rozdílů mezi různými živočišnými druhy a mezi zvířaty a člověkem mají předklinické výsledky z hlediska aplikace estrogenů u člověka jen omezenou predikční hodnotu.

U pokusných zvířat byl zjištěn embryoletální účinek estradiolu a estradiol-valerátu již při relativně nízkých dávkách; byly zjištěny malformace urogenitálního traktu a feminizace plodů mužského pohlaví.

Norethisteron stejně jako další progestageny vyvolával virilizaci plodů ženského pohlaví u krys a opic. Po podání vysokých dávek norethisteronu byl sledován jeho embryoletální účinek.

Předklinické údaje vycházející z klasických studií toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a kancerogenity nedokládají zvláštní riziko pro člověka kromě rizik uvedených v dalších částech souhrnu údajů o přípravku.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózyKukuřičný škrob Kopovidon Mastek Magnesium-stearát

Potahová vrstvaHypromelosa TriacetinMastek

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Chraňte před chladem. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

1 x 28 tablet nebo 3 x 28 tablet v kalendářovém otočném balení.

Kalendářové otočné balení s 28 tabletami se skládá ze 3 částí:

•

podklad vyrobený z barevného neprůhledného polypropylenu,

13

•

prstencové víčko z průhledného polystyrenu,

•

centrální číselník z barevného neprůhledného polystyrenu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880 BagsvaerdDánsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/827/99-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.10.2005/7.2.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

14.6.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Activelle 1 mg/0,5 mg potahované tabletyEstradiolum/Norethisteroni acetas

2.

OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje:Estradiolum 1 mg (jako estradiolum hemihydricum), Norethisteroni acetas 0,5 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky obsahují monohydrát laktosy.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

1 x 28 potahovaných tablet 3 x 28 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

K perorálnímu podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25ºC.Chraňte před chladem.

Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/SNovo Allé2880 BagsvaerdDánsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/827/99-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Activelle

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Activelle 1 mg/0,5 mg potahované tabletyEstradiolum 1 mg,/Norethisteroni acetas 0,5 mgK perorálnímu podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

28 potahovaných tablet

6.

JINÉ

Pomocné látky obsahují monohydrát laktosy. Další informace viz Příbalová informace.

7.

VÝROBCE/DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S