Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls210787/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO PACIENTA

Actikerall 5 mg/g + 100 mg/g

Kožní roztok

Fluorouracilum + Acidum salicylicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případné další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je ACTIKERALL a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ACTIKERALL používat

3.

Jak se ACTIKERALL používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek ACTIKERALL uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE ACTIKERALL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Actikerall obsahuje dvě léčivé látky, fluorouracil a kyselinu salicylovou.Fluorouracil patří do skupiny léčiv známých jako antimetabolity, která zpomalují růst buněk (cytostatická látka). Kyselina salicylová je látkou změkčující kůži.Actikerall je roztok určený k léčbě iradiační keratózy (stupně I/II) u dospělých pacientů se zdravým imunitním systémem.Iradiační keratóza se projevuje jako malá na povrchu ztvrdlá, šupinatá nebo olupující se místa na kůži. Mohou být červená nebo světle hnědá, nebo mohou mít stejnou barvu jako Vaše kůže. Mohou být suchá nebo hrubána dotek a někdy je lépe cítíte, než vidíte.Tyto změny se častěji vyskytují u lidí, kteří byli delší dobu vystaveni slunečním paprskům.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ACTIKERALL POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek Actikerall-

jste-li hypersenzitivní (alergický) na fluorouracil, kyselinu salicylovou nebo jakoukoliv jinou složku přípravku Actikerall.

-

jestliže kojíte.

-

během těhotenství a v případě, že byste mohla být těhotná.

-

u dětí a mladistvých.

-

máte-li porušenou funkci ledvin.

Některá jiná léčiva mohou zvýšit nežádoucí účinky přípravku Actikerall nebo mohou způsobit jiné nežádoucí účinky. Viz také bod ‘Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky’ níže.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Actikerall je zapotřebí-

pokud máte sníženou hladinu nebo sníženou funkci enzymu zvaného dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD) ve Vašem těle. Tento enzym má významnou úlohu v odbourávání léčivé látky tohoto příptavku

(fluorouracilu) a jeho nedostatek by mohl vyústit v kumulaci léčivé látky ve Vašem těle. Před zahájením léčby přípravkem Actikerall proto může být důležité ověřit hladinu DPD ve Vašem těle.

-

máte-li sníženu kožní citlivost, schopnost cítit bolest a teplotu (např. pokud jste diabetik). V tomto případě musejí být léčené oblasti pečlivě sledovány Vaším lékařem.

Dětská populaceActikerall nesmí být používán u dětí a mladistvých do 18 let. Iradiační keratóza není onemocněním dětského věku.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka v případě, že užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jiné léčivé přípravky včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Pokud jsou některé léčivé přípravky používány současně, může to vést k zesílení nebo zeslabení účinku některého z nich.

Svého lékaře informujte zejména v případě, že užíváte některý z níže uvedených přípravků:-

léčivé přípravky používané k léčbě virových onemocnění jako jsou plané neštovice nebo pásový opar(brivudin, sorivudin nebo podobná léčiva). Nesmíte používat přípravek Actikerall, pokud užíváte nebo jste užíval(a) jakékoukoliv z výše uvedených léčivých látek během uplynulých 4 týdnů, protože to může vést ke zvýšení nežádoucích účinků.

-

léčivé přípravky používané pro léčbu epilepsie (fenytoin). Užívání přípravku Actikerall může vést ke zvýšení hladin fenytoinu. Hladinu fenytoinu je proto potřeba pravidelně sledovat.

-

léčivé přípravky používané pro léčbu nádorů a autoimunitních onemocnění (methotrexát). Tato léčiva mohou vzájemně reagovat s přípravkem Actikerall a způsobit nežádoucí účinky.

-

léčivé přípravky používané pro léčbu cukrovky (sulfonylmočoviny). Tato léčiva mohou vzájemně reagovat s přípravkem Actikerall a způsobit nežádoucí účinky.

V současné době nejsou k dispozici poznatky z používání přípravku Actikerall na jiných oblastech těla nežli na obličeji, čele a na kůži lebky při holohlavosti.

Těhotenství a kojeníPoraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv léčivý přípravek.Actikerall se nesmí používat v těhotenství a při kojení a také v případě, existuje-li možnost, že jste těhotná.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek nemá vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku ActikerallTento léčivý přípravek obsahuje dimethylsulfoxid, který může způsobit podráždění kůže.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK ACTIKERALL PODÁVÁ

Vždy používejte přípravek Actikerall přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

DávkováníObvykle je Actikerall aplikován jednou denně, nestanovil-li Váš lékař jinak.Pokud máte ložiska iradiační keratózy v oblastech, kde je kůže tenčí, např. kolem očí a na spáncích, lékař Vás může instruovat, abyste aplikovali Actikerall méně často. Během léčby může být také zapotřebí častější sledování lékařem.

Způsob podáníK vnějšímu podání – k aplikaci na kůži.

-

Odstraňte z kůže bílý film, který se vytvořil po předchozí aplikaci odloupnutím (výjimkou je první aplikace příravku). K odloupnutí filmu Vám může pomoci teplá voda.

-

Pro otevření lahvičky zatlačte víčko dolů a otočtě jím.

-

Přebytečný roztok z kartáčku před samotným nanesením odstraňte otřením o hrdlo lahvičky.

-

Jednou denně jemně naneste roztok na samotné ložisko iradiační keratózy s malým přesahem na zdravou kůži v okolí ložiska. Přesah na zdravou kůži nesmí být větší než 0,5 cm.

-

Ložiska vícečetné iradiační keratózy (až 10 ložisek) mohou být léčena současně, ale nepoužívejte pro velké oblasti kůže. Celková plocha kůže, na kterou je současně aplikován přípravek Actikerall, by však neměla přesáhnout 25 cm

2 (5cm x 5cm).

-

Nechejte roztok vyschnout a vytvořit film.

-

Nezakrývejte oblečením.

-

Po každém použití lahvičku pevně uzavřete, abyste předešli rychlému vyschnutí. Pokud Actikerall vyschne, nesmí se dále používat. Přípravek Actikerall nepoužívejte, pokud v něm spatříte krystaly.

Další pokynyActikerall nesmí přijít do kontaktu s očima, sliznicí úst a nosu nebo genitáliemi (mukózní membrány). Actikerall roztok může trvale poškodit oděvy, textilie nebo akrylátové hmoty (např. akrylátové vany), proto je potřeba kontaktu zabránit.Pozor, hořlavina: nevystavujte otevřenému ohni.Během léčby pravidelně navštěvujte lékaře.

Délka léčbyOdezva na léčbu může nastat již po 6 týdnech od začátku léčby s dalším zlepšením až do 12 týdnů léčby. Kompletní vyhojení kožních lézí může pokračovat až 8 týdnů po ukončené léčby.

Máte-li pocit, že účinek přípravku Actikerall je příliš silný nebo slabý, řekněte o tom svému lékaři nebo lékárníkovi.

Pokud jste použili více přípravku Actikerall než jste měliPokud jste použili Actikerall častěji než jednou denně, pravděpodobněji se u Vás vyskytnou nežádoucí účinky na kůži nebo mohou být závažnější. V tomto případě, prosím, kontaktujte svého lékaře.

Pokud jste zapomněli použít ActikerallNeužívejte dvojitou dávku, abyste nahradili dávku vynechanou. Pokračujte v léčbě dle pokynů svého lékaře nebo dle pokynů v této příbalové informaci.

Pokud přestanete užívat přípravek Actikerall Kontaktujte, prosím, svého lékaře, pokud chcete léčbu ukončit.

Pokud máte jakékoliv další otázky týkající se používání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Actikerall nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.Nežádoucí účinky se vyskytují s určitou frekvencí, jež je definována takto:

Velmi časté:

postihují více než 1 z 10 pacientů

Časté:

postihují 1 až 10 pacientů ze 100

Méně časté:

postihují 1 až 10 pacientů z 1 000

Vzácné:

postihují 1 až 10 pacientů z 10 000

Velmi vzácné:

postihují méně než 1 z 10 000 pacientů

Frekvence není známa:

z dostupných údajů nemůže být stanovena

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:Velmi časté:

zarudnutí (erytém), zánět, podráždění (včetně popálení), bolest, svědění.

Časté:

krvácení, ztráta svrchní vrstvy kůže (eroze), strupy.

Méně časté:

zánět kůže (dermatitida), otok (edém), vznik vředů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Časté:

olupování kůže (exfoliace).

Poruchy nervového systému:Časté:

bolest hlavy.

Poruchy oka:Méně časté:

suchost očí, svědění, zvýšené slzení (lakrimace).

Mírné až středně závažné podráždění resp. zanícení na místech podání se vyskytuje u většiny pacientů léčených přípravkem Actikerall. V případě vážnějších reakcí, prosím, kontaktujte svého lékaře.

Protože má tento léčivý přípravek velmi silný změkčující účinek na kůži, může se objevovat bělavé odbarvení kůže a její odlupování v šupinách.

Díky obsahu salicylové kyseliny může Actikerall vyvolat mírné známky kožního podráždění jako je zánět kůže (dermatitis) nebo kontaktní alergické reakce, zejména u pacientů s citlivou pokožkou nebo přecitlivělých na kyselinu salicylovou. Příznaky kontaktní alergie mohou zahrnovat svědění a zarudnutí nebo vznik malých puchýřků dokonce i mimo oblasti aplikace přípravku.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK ACTIKERALL UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Actikerall nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a na krabičce za EXP.Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Chraňte před chladem a mrazem. Přípravek Actikerall nepoužívejte déle než 3 měsíce po prvním otevření.

Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou. Přípravek Actikerall nepoužívejte, pokud v něm spatříte krystaly.Pozor, hořlavina: nevystavujte otevřenému ohni.Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Actikerall obsahuje

1 g kožního roztoku obsahuje fluorouracilum 5 mg a acidum salicylicum100 mg.Pomocnými látkami jsou: Dimethylsulfoxid, bezvodý ethanol, ethyl-acetát, pyroxylin, kopolymer methyl- a butylmethakrylátu.

Jak přípravek Actikerall vypadá a co obsahuje toto baleníActikerall je čirý, bezbarvý až slabě oranžovo-bílý roztok.

Tento léčivý přípravek je balen v hnědé skleněné lahvičce s bílým polypropylenovým uzávěrem zabezpečeným proti otevření dětmi a v papírové krabičce. Uzávěr lahvičky je spojen se štětečkovým aplikátorem, kterým se roztok nanáší. Štětečkový aplikátor (označen CE značkou) je vyroben z polyetylenu, štětiny jsou vyrobeny z nylonu a rukojeť z nerezové oceli (V2A). Lahvička s obsahem 25 ml.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Almirall Hermal GmbHScholtzstraße 321465 ReinbekNěmecko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Země

Název

Rakousko

Actikerall 5 mg/g + 100 mg/g Lösung zur Anwendung auf der Haut

Česká republika

Actikerall 5 mg/g + 100 mg/g

Německo

Actikerall 5 mg/g + 100 mg/g Lösung zur Anwendung auf der Haut

Lucembursko

Actikerall 5 mg/g + 100 mg/g Lösung zur Anwendung auf der Haut

Polsko

Actikerall

Slovenská republika

Actikerall 5 mg/100 mg/g

Velká Británie

Actikerall 5 mg/g + 100 mg/g Cutaneous Solution

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

4.4.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls210787/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Actikerall 5 mg/g + 100 mg/gKožní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 g kožního roztoku obsahuje fluorouracilum 5 mg a acidum salicylicum 100 mg.

Pomocné látky: 80 mg dimethylsulfoxidu/g roztoku.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Kožní roztok.

Actikerall je čirý, bezbarvý až slabě oranžovo-bílý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Actikerall je indikován pro místní léčbu hyperkeratotické iradiační keratózy stupně I/II (slabě hmatné a/nebo středně ztluštělé léze) u imunokompetentních pacientů dospělého věku.

Stupeň I/II vychází ze čtyřbodové škály podle Olsena et al. (1991), viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

K vnějšímu užití - k aplikaci na kůži.

Obvykle je Actikerall aplikován na ložiska iradiační keratózy jednou denně.

Odezva na léčbu může nastat již po šesti týdnech. Účinek se v čase zesiluje, k dispozici jsou klinická data z léčby v trvání až 12 týdnů. Kompletní vyhojení kožních lézí resp. optimální terapeutický efekt nemusí být zřejmý až do doby osmi týdnů po ukončení léčby.

Použití v pediatriiIradiační keratóza není onemocněním dětského věku; bezpečnost a účinnost přípravku Actikerall nebyla tedy v této populaci zkoušena.

Způsob podáníLožiska vícečetné iradiační keratózy mohou být léčena současně. Klinické zkušenosti jsou s léčením až 10 ložisek zároveň. Celková plocha kůže, na kterou je aplikován přípravek Actikerall, by však neměla přesáhnout 25 cm

2 (5cm x 5cm).

Actikerall by se měl aplikovat pouze na samotné ložisko iradiační keratózy s přesahem max. 0,5 cm na zdravou kůži v okolí léze. Aby se zabránilo většímu stékání roztoku na okolní kůži při aplikaci, měl by se přebytečný roztok z kartáčku před samotným nanesením odstranit otřením o hrdlo lahvičky.

Bezprostředně po aplikaci se léčené plochy nemají zakrývat; roztok se má nechat vyschnout a nechat vytvořit nad postiženými místy film.

Při každé následující aplikaci přípravku Actikerall je zapotřebí stávající film zaschlého léku z kůže setřít.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na účinnou látku nebo jakoukoliv jinou složku přípravku.

Actikerall se nesmí používat během kojení, při těhotenství a ani u žen, u kterých nelze těhotenství s jistotou vyloučit.

Actikerall se nesmí používat v léčbě pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin.

Actikerall nelze používat při současném podávání brivudinu, sorivudinu a jejich analogů. Brivudin, sorivudin a jejich analoga jsou potentními inhibitory fluorouracil-degradujícího enzymu dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) (viz také body 4.4 a 4.5).

Actikerall se nesmí dostat do kontaktu s očima a se sliznicemi.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Actikerall obsahuje cytostatickou látku 5-fluorouracil.

Enzym dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD) hraje důležitou roli v degradaci fluorouracilu. Deficit, snížená aktivita nebo blokáda účinku tohoto enzymu může mít za následek akumulaci fluorouracilu.

Pokud je to proveditelné, je stanovení aktivity enzymu DPD indikováno před zahájením léčby fluorouracilem nebo jinými fluoropyrimidiny.

U pacientů, kteří současně s fluorouracilem užívají fenytoin, by se měla pravidelně sledovat plazmatickáhladina fenytoinu vzhledem k riziku jejího zvýšení.

U pacientů s poruchami kožní citlivosti (např. při diabetu) je zapotřebí pečlivého klinického sledování léčených míst.

V současné době nejsou k dispozici poznatky z používání přípravku Actikerall na jiných oblastech těla nežli na obličeji, čele a na kůži lebky při holohlavosti.

Pokud jsou léčeny oblasti kůže, kde je pokožka přirozeně tenčí, měl by se léčebný roztok aplikovat méně často a efekt léčby je potřeba častěji sledovat a hodnotit.

Léčivý přípravek Actikerall obsahuje dimetyl sulfoxid. Tato látka může vyvolat podráždění kůže.

Po každém použití je nutné lahvičku pevně uzavřít, jinak dojde k rychlému vyschnutí látky a přípravek už nebude možné správně používat.

Pokud dojde ke krystalizaci v roztoku, nemá se přípravek už dále používat.

Přípravek Actikerall by neměl přijít do styku s textiliemi a akrylovými hmotami (např. akrylátové vany), protože na nich může zanechávat trvalé skvrny.

Pozor, hořlavina: nevystavujte otevřenému ohni.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Enzym dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD) hraje důležitou roli v degradaci fluorouracilu. Analoga nukleosidů, jako např. brivudin a sorivudin tento enzym blokují; jejich současné podávání může vést k

drastickému zvýšení plazmatických koncentrací fluorouracilu a dalších fluoropyrimidinů a zvyšovat jejich toxicitu. Z tohoto důvodu musí být dodržen odstup v podávání fluorouracilu a brivudinu, sorivudinu nebo jejich analog v trvání nejméně 4 týdny.

V případě náhodného podání nukleosidových analog, jako jsou brivudin a sorivudin pacientům, kteří jsou léčeni fluorouracilem, musí být přijata adekvátní opatření k zamezení projevů toxicity fluorouracilu. Indikováno může být nemocniční ošetřování. Pozornost musí být věnována zejména ochraně před systémovými infekcemi a před dehydratací.

Při současném podávání fenytoinu a fluorouracilu byly zaznamenány zvýšené plazmatické hladiny fenytoinu, které vedly i k projevům toxicity. (viz bod 4.4).

Neexistují důkazy o podstatnější systémové absorbci salicylové kyseliny, ale absorbovaná salicylová kyselina by mohla vstupovat do interakce s methotrexatem a deriváty sulfonylurey.

4.6

Těhotenství a kojení

Studie na zvířatech neposkytují dostatek dat vztahujících se k fertilitě. Vzhledem k velmi omezenému vstřebávání léčivých látek po kožním podání, je jakýkoli vliv velmi nepravděpodobný i u člověka.

Z použití kožních forem fluorouracilu u těhotných žen není zatím dostatek dat. Není ani jasné, jestli je fluorouracil nebo jeho metabolity po topickém podání vylučován do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.

Navzdory důkazům o negativním vlivu salicylové kyseliny na výsledek těhotenství u hlodavců je možno na základě mnohaletých klinických zkušeností s touto látkou v humánní medicíně s jistotou tvrdit, že nemá žádný teratogenní potenciál, ať je použita jakákoli cesta podání.

Actikerall je kontraindikován v těhotenství a při kojení. (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Actikerall nemá vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle kategorií a četnosti uvedené níže:Velmi časté

(≥ 1/10)

Časté

(≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté

(≥ 1/1000 až < 1/100)

Vzácné

(≥ 1/10,000 až < 1/1000)

Velmi vzácné

(< 1/10,000)

Není známo

(z dostupných údajů nelze určit).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:Velmi časté: zarudnutí, zánět, podráždění (včetně popálení), bolest, svědění.Časté: krvácení, vznik erozí, strupů.Méně časté: dermatitida, edém, vznik vředů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Časté: olupování kůže.

Poruchy nervového systému:Časté: bolest hlavy.

Poruchy oka:Méně časté: suchost očí, svědění, zvýšené slzení.

Mírné až středně závažné podráždění resp. zanícení míst aplikace se vyskytuje u většiny pacientů léčených tímto roztokem z indikace iradiační keratózy. V případě vážnějších reakcí je vhodné snížit četnost aplikace léčiva.

Protože má tento léčivý přípravek velmi silný změkčující efekt na rohovou vrstvu kůže, může se, zejména v oblastech kolem lézí, objevovat bělavé odbarvení kůže a její odlupování v šupinách.

Díky obsahu salicylové kyseliny může používání tohoto přípravku vyvolat mírné známky kožního podráždění jako je dermatitida nebo kontaktní alergické reakce, zejména u predisponovaných pacientů. Tato kontaktní alergie se může projevovat svěděním a zarudnutím nebo vznikem malých puchýřků dokonce i mimo oblasti aplikace přípravku.

4.9

Předávkování

Pokud je přípravek aplikován na kůži doporučovaným způsobem, je systémová intoxikace kteroukoli z léčivých látek vysoce nepravděpodobná. Výrazně častější nežli doporučené používání vede k četnějším a také závažnějším reakcím v místě aplikace.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: fluorouracil kombinace, ATC kód: D11AX

Fluorouracil:Léčivá látka fluorouracil (FU) je cytostatickou látkou s antimetabolickým efektem. Díky strukturální podobnosti s thyminem (5-metyluracil), který se přirozeně vyskytuje v nukleových kyselinách, zabraňuje fluorouracil formování a vazbám nukleových kyselin a tímto způsobem inhibuje syntézu jak DNA, tak RNA. Výsledkem je inhibice růstu zejména těch buněk, u kterých dochází k akcelerovanému množení a tedy i výraznější absorbci FU; tento mechanismus je pozorován i u iradiační keratózy. Současně je inhibován i růst virů, které se mohou v patogenezi iradiační keratózy uplatňovat.

Thymin

Fluorouracil

Salicylová kyselina:Kožní aplikace salicylové kyseliny vykazuje keratolytický efekt a snižuje hyperkeratózu spojenou s iradiační keratózou. Salicylová kyselina je aromatickou kyselinou s fenolovou složkou a je dobře rozpustná v tucích. Její keratolytický efekt spočívá zřejmě v potlačení adheze korneocytů, rozpouštění mezibuněčného pojiva a vrozvolňování buněk rohové vrstvy kůže. Jako organické rozpouštědlo dokáže salicylová kyselina rozpouštět tuk spojující obaly buněk rohové vrstvy kůže.

V pivotní studii fáze 3 (randomizované, multicentrické, dvojitě slepé, tříramenné, placebem kontrolované, s paralelními skupinami) bylo 470 pacientů s iradiační keratózou stupně I-II rozděleno do tří skupin. Pacienti byli léčeni buď roztokem fluorouracilu (5 mg/g) a salicylové kyseliny (100 mg/g) (5-FU-SA) nebo dostávali

placebo nebo diklofenak gel (30 mg/g) (DG). 187 pacientů bylo léčeno fixní kombinací 5-FU-SA po dobu až 12 týdnů. Primárním hodnotícím kritériem bylo vymizení lézí v histologickém preparátu po 8 týdnech od ukončení léčby. Topická léčba roztokem 5-FU-SA vykazovala převahu nad léčbou placebem nebo diklofenak gelem. Sekundárními parametry účinnosti byly celkový počet lézí, jejich celková velikost, reakce na léčbu, hodnocení efektivity lékařem i pacientem; vyhodnocení těchto sekundárních parametrů korelovalo s výsledkem parametru primárního. U 72% nemocných ve skupině 5-FU-SA nebyla iradiační keratóza v bioptickém materiálu prokazatelná, zatímco vymizení lézí ve skupině s placebem nastalo u 44,8% nemocných a ve skupině s DG u 59,1% nemocných (per protokol analýza). Nejčastějším nežádoucím účinkem léčby 5-FU-SA bylo podráždění v místě aplikace (vč.popálení) – 86,1%, a zánět v místě aplikace –73,3%. S vysokou četností se vyskytovalo také svědění (44,9%) a bolest (25,1%) v místě aplikace. Dalšími nežádoucími reakcemi na léčených místech bylo zarudnutí a eroze. Přerušení léčby z důvodu výskytu nežádoucích reakcí bylo nicméně nízké (0.5 %).

Klinické zkušenosti s podáváním přípravku Actikerall jsou pouze pro aplikační místa na obličeji, na čele a na kůži lebky při holohlavosti. Pokud se uvažuje o aplikaci na jiná místa, měla by se vzít v úvahu rozdílná tloušťka pokožky v různých tělních oblastech:

Průměrná tloušťka epidermis v různých částech těla

Část těla

Průměrná tloušťka (mikrometry)

Tvář

49.4

Čelo

50.3

Hrudník (dekolt)

42.2

Paže/Nohy

60.1

Zdroj: Koehler et al. 2010 (Skin Res Technol 2010; 16:259-264);Sandby-Moller et al. 2003 (Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3);Whitton et Everall 1973 (Br J Dermatol 1973; 89(5):467-76)

Stupeň postižení kůže iradiační keratózou byl klasifikován na čtyřbodové škále dle Olsena et al.,1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):

Stupeň

Klinický popis

0

žádná

Žádné léze nejsou přítomny, ani viditelné ani hmatné

I

mírná

Ploché, růžové skvrny bez známek hyperkeratózy a zarudnutí, slabě hmatné; ložiska bývají lépe hmatná nežli viditelná

II

střední

Růžové až zarudlé pupínky a zarudlé plaky s hyperkeratotickým povrchem, středně ztluštělé; ložiska jsou dobře viditelná i hmatná

III

těžká

Výrazně ztluštělá, zřejmá ložiska iradiační keratózy

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii zaměřené na systémovou absorpci fluorouracilu u vepřů nebyla po kožní aplikaci i vysokých dávek FU účinná látka v séru detekovatelná; tzn. že látka se nevstřebává v takovém množství, které by bylo zjistitelné současnými analytickými metodami (HPLC).

Koncentrace fluorouracilu nad 0.05 µg/ml v séru nebyla u pacientů s iradiační keratózou zjištěna (n=12).

Podle farmakokinetických studií anylyzujících vstřebávání léčivé látky při léčení bradavic totožným léčivým roztokem, byl podíl vstřebané látky zřetelně pod 0.1 %.

Po nanesení na kůži vytvoří Actikerall solidní film, který po odpaření rozpouštědla získá bílou barvu. Dojde tak k zamezení odpařování účinné látky a ke zlepšení penetrace do epidermis, do ložisek iradiační keratózy.

Salicylová kyselina se do roztoku přidává pro své keratolytické vlastnosti v zájmu zlepšení průniku léčivé látky, která je v hyperkeratotických ložiscích obzvlášť obtížná. Stejný účinek je dosažen použitím další pomocné látky dimetyl sulfoxidu, která působí jako rozpouštědlo pro hlavní léčivou látku fluorouracil.

Keratolytický efekt salicylové kyseliny je založen na jejím přímém působení na mezibuněčné pojivo a tzv. desmosomy, které se účastní procesu rohovění kůže.

Pokusy na zvířatech a lidské farmakokinetické studie prokázaly, že salicylová kyselina proniká povrchem rychle v závislosti na stavu pokožky a na použitém lékovém substrátu.

Salicylová kyselina je metabolizována konjugací s glycinem na kyselinu salicylurovou; s glukuronovou kyselinou na fenolové OH skupině tvoří eter glukuronid popř. na COOH skupině tvoří ester glukuronid. Další možností je hydroxylace na kyselinu gentisovou a dihydroxybenzoovou. Při normálním dávkování má salicylová kyselina poločas 2-3 hodiny, ale v případě vysokého dávkování se může poločas prodloužit až na 15-30 hodin jako důsledek omezené schopnosti jater konjugovat kyselinu salicylovou.

Při topickém použití všeobecně nelze očekávat výskyt jakýchkoli toxických vedlejších efektů (nicméně viz oddíl kontraindikace), protože sérové hladiny vyšší než 5 mg/dl mohou být stěží dosaženy. Časné symptomy intoxikace salicyláty lze očekávat až při sérových hladinách nad 30 mg/dl.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

K dispozici nemáme žádná experimentální data týkající se akutní nebo subchronické toxicity fluorouracilu při topickém používání. Výsledky ze studií na potkanech, kdy byly dermálně aplikovány dávky mezi 5-50 mg/kg váhy (přibližně 10 000krát vyšší dávka než je běžné dávkování u člověka) ukazují, že určitá na dávce závislá systémová absorpce nastává. Následkem jsou těžké místní reakce a také fatální systémové účinky vyplývající z účinku fluorouracilu jako cytostatika s antimetabolickým působením. Takto vysoké dávky nejsou při doporučeném dávkování přípravku Actikerall nikdy dosaženy.

Teratogenní účinek fluorouracilu lze dovozovat z řady experimentů. Ačkoli riziko mutagenicity u nemocných užívajících fluorouracil nelze přesně stanovit, je potřeba brát možnost mutageního působení v úvahu. Díky velmi malému množství, které se potenciálně absorbuje při zevním používání přípravku Actikerall, je mutagenní působení např. na reprodukční systém velmi nepravděpodobné. Údaje o reprodukční toxicitě fluorouracilu neprokazují žádný vliv látky na plodnost nebo celkovou reprodukční výkonnost. Vzhledem k velmi omezené absorbci při zevním používání, je jakékoliv z výše uvedených nežádoucích působení při použití u člověka velmi nepravděpodobné.

Salicylová kyselina se vyznačuje velmi nízkou akutní toxicitou, ale pokud je podávána ve vyšší koncentraci, může vyvolat kožní reakce. O kyselině salicylové není známo, že by měla jakýkoli mutagenní, genotoxický, karcinogenní nebo teratogenní účinek.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Dimethylsulfoxid Bezvodý ethanolEthyl-acetátPyroxylinKopolymermethyl-a butylmethakrylátu

6.2

Inkompatibility

Nevztahuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření: 3 měsíce

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem a mrazem. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou.Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Tento léčivý přípravek je balen v hnědé skleněné lahvičce s bílým polypropylenovým uzávěrem zabezpečeným proti otevření dětmi a v papírové krabičce. Uzávěr lahvičky je spojen se štětečkovým aplikátorem, kterým se roztok nanáší. Štětečkový aplikátor (označen CE značkou) je vyroben z polyetylenu (HDPE a LDPE v poměru 1:1), štětiny jsou vyrobeny z nylonu a rukojeť z nerezové oceli (V2A).

Velikost balení: 25 ml roztoku.

6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Jakýkoliv nespotřebovaný roztok nebo odpadový materiál musí být zneškodněn v souladu s místními nařízeními.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Almirall Hermal GmbH Scholtzstrasse 321465 ReinbekNěmecko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

46/250/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.4.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

4.4.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

Krabička a skleněná lahvička, 25 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Actikerall 5mg/g + 100mg/gKožní roztokFluorouracilum + acidum salicylicum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 g kožního roztoku obsahuje fluorouracilum 5 mg a acidum salicylicum 100 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dimethylsulfoxid, bezvodý ethanol, ethyl-acetát, pyroxylin, kopolymer methyl-a butylmethakrylátu. Pro další údaje si přečtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Kožní roztok

25 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Kožní podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pozor, hořlavina: nevystavujte otevřenému ohni.

8.

POUŽITELNOST

EXP

Přípravek Actikerall nepoužívejte déle než 3 měsíce po prvním otevření.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.

Chraňte před chladem a mrazem.

Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Almirall Hermal GmbHScholtzstraße 321465 ReinbekNěmecko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

46/250/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

—

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Actikerall (jen na krabičce)