Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls192480/2011 Příbalová informace Přečtěte si prosím pozorně následující text příbalové informace. Obsahuje informace o tom, jak byste měli užívat tento lék. Budete-li mít nějaké dotazy, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. Informace pro použití, čtěte pozorně! Accuzide potahované tablety Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika Výrobce Pfizer Manufacturing Deutchland GmbH Betriebsstätte Freiburg, Freiburg, Německo Složení léku Léčivé látky: quinaprili hydrochloridum (chinapril-hydrochlorid) 10,832 mg odpovídá quinaprilum (chinapril) 10 mg, hydrochlorothiazidum (hydrochlorothiazid) 12,50 mg Pomocné látky: kandelilový vosk, kopovidon, hypromelosa, monohydrát laktosy, makrogol 400, těžký zásaditý uhličitan hořečnatý, magnesium-stearát, hyprolosa, povidon 25, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý Indikační skupina Kombinace ACE inhibitoru a diuretika, lék na snížení vysokého krevního tlaku Charakteristika Přípravek Accuzide se používá k léčbě vysokého krevního tlaku. Obsahuje kombinaci dvou léčivých látek, chinaprilu a hydrochlorothiazidu. Chinapril patří do skupiny ACE inhibitorů a jeho účinek je založený na potlačení tvorby látek podílejících se na zvyšování krevního tlaku v těle. Hydrochlorothiazid působí močopudně a odvádí z těla přebytečnou vodu. Indikace Přípravek se užívá k léčbě vysokého krevního tlaku u pacientů, jejichž krevní tlak nemohl být dostatečně snížen samotným chinaprilem. Přípravek je určen k léčbě dospělých pacientů. Kontraindikace Kdy nesmíte užívat přípravek Accuzide? Přípravek Accuzide nesmí užívat pacienti s přecitlivělostí na kteroukoliv složku přípravku a pacienti s anamnézou angioedému (náhle vznikající ohraničený otok kůže, sliznice a podkožních tkání) v souvislosti s dřívější léčbou ACE inhibitory. Pokud jste těhotná déle než 3 měsíce. (Je však lépe přípravek neužívat ani na počátku těhotenství – viz bod Těhotenství a kojení).

Vzhledem ke složce hydrochlorthiazidu nesmí tento přípravek užívat pacienti se zástavou močení nebo přecitlivělostí na jiné léky odvozené od sulfonamidů. Pokud se stavy uvedené v tomto odstavci u Vás vyskytnou teprve během užívání přípravku, informujte o tom svého ošetřujícího lékaře Na co byste měli upozornit lékaře před zahájením léčby přípravkem Accuzide? V následujícím oddílu se uvádí, kdy byste měli užívat přípravek Accuzide jenom za určitých podmínek a za zvlášť pečlivého lékařského dohledu. Poraďte se prosím se svým lékařem. Platí to i tehdy, pokud se u vás tyto okolnosti již někdy v minulosti vyskytly. Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů:

s omezenou funkcí ledvin nebo s vylučováním bílkoviny v moči s poruchou obranyschopnosti organismu se dnou se sklerózou mozkových nebo věnčitých tepen cukrovkou s mírnou poruchou jaterních funkcí s jakoukoliv známkou infekce (např. bolesti v krku, horečka) v těhotenství, neužívejte přípravek Accuzide pokud jste těhotná déle než 3 měsíce. Informujte

svého lékaře, pokud se domníváte, že jste těhotná, nebo byste mohla otěhotnět. Užívání přípravku Accuzide není vhodné na počátku těhotenství. Ve druhé a třetí třetině těhotenství se přípravek Accuzide nesmí užívat, protože by mohl způsobit závažné poškození plodu – viz bod Těhotenství a kojení

při kojení, informujte svého lékaře, pokud kojíte. Při kojení novorozence (v prvních týdnech po

porodu) a obzvláště nedonošeného dítěte není léčba přípravkem Accuzide 20 vhodná. Pokud kojíte starší dítě, musí váš lékař zvážit přínos léčby a její možná rizika ve srovnání s léčbou jinými přípravky.

Na co musíte dbát v těhotenství a v období kojení? Těhotenství Informujte svého lékaře, pokud se domníváte, že jste těhotná, nebo byste mohla otěhotnět. Lékař vám doporučí vysazení přípravku Accuzide ještě dříve, než otěhotníte, nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a převede vás na jinou léčbu. Užívání přípravku Accuzide není vhodné na počátku těhotenství. Od třetího měsíce těhotenství se přípravek Accuzide nesmí užívat, protože během druhé a třetí třetiny těhotenství by mohl způsobit závažné poškození plodu. Kojení Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Při kojení novorozence (v prvních týdnech po porodu) a obzvláště nedonošeného dítěte není léčba přípravkem Accuzide vhodná. Pokud kojíte starší dítě, musí váš lékař zvážit přínos léčby a její možná rizika ve srovnání s léčbou jinými přípravky. Co se musí vzít v úvahu u dětí a starších osob? Vzhledem k nedostatečným zkušenostem s léčbou přípravkem Accuzide u dětí, se jim tento lék nesmí podávat. Pacientům starším 65 let by měla být před začátkem léčby zkontrolována funkce ledvin a případně snížena dávka přípravku Accuzide (viz též oddíl Upozornění). Nežádoucí účinky Jaké nežádoucí účinky se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Accuzide?

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou

v oblasti oběhového systému závratě, pocit slabosti, rozmazané vidění vznikající v důsledku

výrazného poklesu krevního tlaku. Příznaky zvýšené nebo i snížené koncentrace draslíku v krvi bývají pocit sucha v ústech, zvýšená žízeň, nepravidelný tep, změny nálady, svalové křeče nebo svalové bolesti, brnění rukou, nohou nebo rtů

dýchací systém: suchý dráždivý kašel, zánět průdušek, zřídka dušnost nebo rýma zažívací systém: někdy se může vyskytnout nevolnost, bolesti v nadbřišku, zřídka zvracení,

průjem, nechutenství

kůže: občas se mohou vyskytnout kožní reakce z přecitlivělosti jako vyrážka, vzácně kopřivka,

svědění nebo puchýřky

nervový systém: občas se mohou objevit bolesti hlavy, únava, ospalost, nespavost, poruchy

rovnováhy,

vrozené, familiální a genetické vady: malformace kardiovaskulárního a centrálního nervového

systému

Tyto možné nežádoucí účinky mohou během pokračující léčby odeznít. Pokud přetrvávají nebo vás obtěžují, poraďte se se svým lékařem. U některých pacientů může dojít i k dalším vzácným nežádoucím účinkům. Případný výskyt výše uvedených nežádoucích účinků nebo jiných neobvyklých reakcí oznamte svému lékaři. V případě náhlé snížení ostrosti vidění nebo bolesti očí je nutné ihned navštívit lékaře. Nelečený stav by mohl způsobit ztrátu zraku. Interakce Jaké jiné léky ovlivňují účinek přípravku Accuzide anebo je jejich účinek ovlivněn přípravkem Accuzide? Účinky přípravku Accuzide a účinky jiných současně užívaných léků se mohou navzájem ovlivňovat. Váš lékař by měl být proto informován o všech lécích, které v současné době užíváte, nebo které začnete užívat, a to na lékařský předpis i bez něj. Než začnete současně s užíváním přípravku Accuzide užívat nějaký volně prodejný lék, poraďte se se svým ošetřujícím lékařem. Současné užívání některých léků proti horečce a bolesti (např. kyselina acetylsalicylová, indometacin) vede ke snížení účinnosti přípravku Accuzide. Současné užívání přípravku Accuzide a lithia (lék užívaný v léčbě některých duševních onemocnění) může vést k prohloubení nežádoucích účinků lithia. Při současném užívání přípravku Accuzide a léků potlačujících obranyschopnost organismu (např. cytostatika, kortikoidy) může dojít ke snížení počtu bílých krvinek. Užívání přípravku Accuzide může ovlivnit účinek léků proti cukrovce. Současné užívání přípravků s obsahem draslíku nebo draslík šetřících léků (spironolakton, amilorid, triamteren) může vést ke zvýšení hladin draslíku v krvi. Které potraviny a nápoje byste neměli konzumovat? Sůl snižuje účinek přípravku Accuzide, naopak alkohol jeho účinek prohlubuje. Dodržujte životosprávu doporučenou Vašim lékařem. Dávkování a způsob podání Dávka přípravku Accuzide závisí na vašem zdravotním stavu. Přesné dávkování vždy určí lékař. Obvyklá dávka přípravku je 1 potahovaná tableta denně. Při nedostatečném účinku může lékař doporučit zvýšení dávky až na 2 tablety denně.

Jak a kdy byste měli užívat přípravek Accuzide? Přípravek Accuzide lze užívat nezávisle na jídle. Tableta se užívá celá, nerozkousaná ráno a zapíjí se přiměřeným množstvím vody. Jak dlouho byste měli užívat přípravek Accuzide? Délku léčby určí Váš ošetřující lékař. Upozornění pro případ předávkování V závislosti na rozsahu předávkování se mohou objevit následující příznaky: závažné snížení krevního tlaku, zpomalená srdeční činnost, oběhový šok, porucha vědomí (až koma). Při předávkování nebo náhodném užití přípravku dítětem vyhledejte okamžitě lékaře. Co byste měli udělat zapomenete-li si vzít jednu dávku? Pokračujte v užívání přípravku Accuzide podle doporučeného dávkovacího schématu. Co se stane, jestliže přerušíte léčbu přípravkem Accuzide nebo ukončíte léčbu příliš brzy? Váš krevní tlak se může opět zvýšit. Upozornění

Při léčbě přípravkem Accuzide může dojít k otoku obličeje, víček, rtů nebo jazyka a hrdla,

což může vést k závažným dechovým obtížím. Tyto obtíže se mohou vyskytnout i po podání první dávky. Objeví-li se tyto příznaky, lék vysaďte a ihned vyhledejte lékaře.

přípravek Accuzide může způsobit náhlý pokles krevního tlaku projevující se závratěmi a

v některých případech až mdlobou. K tomuto stavu může dojít zejména v prvních několika dnech léčby. Objeví-li se závratě, lehněte si na záda, dokud obtíže nezmizí. O dalším postupu se poraďte se svým lékařem.

Při léčbě přípravkem Accuzide můžete rovněž pozorovat zvýšené a častější močení. Tento lék může způsobit zvýšené ztráty draslíku z vašeho organismu. Váš lékař vám proto může

doporučit, abyste jedli a pili potraviny a nápoje obsahující draslík. Neměňte svůj dietní režim bez předchozí porady s lékařem.

Jestliže onemocníte chorobou spojenou se zvracením, průjmem nebo horečnatým onemocněním se

zvýšeným pocením během léčby přípravkem Accuzide , poraďte se se svým lékařem předtím než si vezmete další dávku přípravku Accuzide. Zvracení, průjem, zvýšené ztráty tekutin z organismu (dehydratace) a nadměrné pocení mohou rovněž snížit váš krevní tlak.

Poraďte se rovněž s lékařem, máte-li příznaky infekce (např. bolesti v krku nebo horečku). Zpozorujete-li jakékoliv známky neobvyklého krvácení, ihned vyhledejte lékaře. Trpíte-li onemocněním ledvin, váš lékař vám bude v průběhu léčby provádět laboratorní kontroly

funkce ledvin.

Informujte svého lékaře, pokud se domníváte, že jste těhotná, nebo byste mohla otěhotnět. Užívání

přípravku Accuzide není vhodné na počátku těhotenství. Ve druhé a třetí třetině těhotenství se přípravek Accuzide nesmí užívat, protože by mohl způsobit závažné poškození plodu – viz bod Těhotenství a kojení.

Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Při kojení novorozence (v prvních týdnech po porodu) a

obzvláště nedonošeného dítěte není léčba přípravkem Accuzide vhodná. Pokud kojíte starší dítě, musí váš lékař zvážit přínos léčby a její možná rizika ve srovnání s léčbou jinými přípravky.

Pacienti ve vyšším věku mohou být zvýšeně citliví na některý z nežádoucích účinků

vyjmenovaných výše. Objeví-li se tyto nežádoucí účinky, je zapotřebí se ihned poradit s lékařem.

Přípravek Accuzide obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Na co byste měli dbát při řízení motorových vozidel, práci se stroji nebo práci ve výškách apod.? Přípravek může zejména na počátku léčby, při zvýšené únavě a závrati nepříznivě ovlivnit činnost vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování (např. řízení motorových vozidel, obsluha strojů, práce ve výškách apod.). Tuto činnost byste měl(a) vykonávat pouze na základě výslovného souhlasu vašeho lékaře. Uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C. Varování Přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu! Přípravek musí být uchováván mimo dosah a dohled dětí! Balení 10, 30, 50 a 100 potahovaných tablet Datum poslední revize textu 22.8.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls192480/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Accuzide potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje quinaprilum 10 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Popis přípravku: růžové, eliptické, bikonvexní film. potahované tablety s dělící rýhou na obou stranách. Půlící rýha pouze usnadňuje dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Chinapril/HCHTZ je indikován k léčbě hypertenze u pacientů, u nichž je vhodná kombinační terapie chinaprilem a diuretikem. 4.2

Dávkování a způsob podání

U pacientů, kteří v současné době nejsou léčeni diuretikem, bez ohledu na to, zda byli léčeni chinaprilem v monoterapii, je doporučená úvodní dávka chinaprilu/HCHTZ 10/12,5 mg. Po úvodní léčbě může být dávka zvýšena na 20/12,5 mg nebo 20/25 mg. Účinné kontroly krevního tlaku je obvykle dosaženo dávkou 10/12,5 mg až 20/12,5 mg. Dávkovací rozmezí tohoto kombinovaného přípravku (chinapril/HCHTZ) umožňuje flexibilitu titrace jednotlivých složek podle klinické indikace. U pacientů, kteří jsou v současné době léčení diuretikem, je doporučená úvodní dávka chinaprilu 5 mg, aby byl minimalizován potenciál pro nadměrné snížení krevního tlaku. Dávka má být titrována tak, aby bylo dosaženo požadované snížení krevního tlaku. Pokud titrace vede k dávkám obdobným jako jsou u kombinovaného přípravku, může být provedena náhrada chinaprilem/HCHTZ. Úprava dávkování při zhoršené funkci ledvin: U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) se nemá chinapril/HCHTZ používat jako úvodní léčba. U pacientů s mírnou insuficiencí ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) se zahájí léčba 5 mg chinaprilu a odpovídajícím způsobem se titruje. Pacienti, u kterých je potřebné přidání diuretika, se může jeho dávka titrovat pomocí kombinace chinapril/HCHTZ. Úvodní zahajovcí dávka je 10/12,5. Kontrola krevního tlaku může být udržována obvyklými dávkami chinaprilu/HCHTZ.

2

Pokud je nutná souběžná léčba diuretikem u pacientů se závažným zhoršením funkce ledvin (<30 ml/min), pak se při užívání s chinaprilem dává přednost kličkovým diuretikům před thiazidovými. Proto chinapril/HCHTZ není doporučován pro pacienty se závažným zhoršením funkce ledvin. Použití u starších osob: Terapeutické účinky jsou zřejmě stejné u starších osob (≥65 let) a u mladších pacientů, kterým byly podávány stejné denní dávky. U starších pacientů nebyl pozorován žádný vzestup nežádoucích účinků. Použití u dětí: Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena. 4.3

Kontraindikace

Chinapril/HCHTZ je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na kteroukoliv složku přípravku a u pacientů s anamnézou angioedému v souvislosti s dřívější léčbou inhibitory ACE. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6) 4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Angioedém hlavy a krku: Angioedém byl popsán u pacientů léčených inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, a to i u 0,1 % pacientů užívajících chinapril. Pokud vznikne laryngeální stridor nebo angioedém obličeje, jazyka nebo glottis, léčba chinaprilem musí být ihned přerušena a pacient musí být náležitě léčen v souladu s přijatými zásadami léčebné péče a pečlivě sledován do vymizení otoků. Pokud se objeví otoky, musí být pacient pečlivě pozorován. V případech, kdy je otok omezen na obličej a rty, stav obvykle odezní bez léčby a k úlevě od symptomů mohou pomoci antihistaminika. Angioedém s postižením laryngu může být fatální. V případě postižení jazyka, glottis nebo laryngu může dojít k obstrukci dýchacích cest, a proto musí být neprodleně zahájená akutní léčba včetně subkutánního podání roztoku adrenalinu 1:1000 (0,3-0,5 ml). U černochů léčených inhibitory ACE byl popsán vyšší výskyt angioedému v porovnání s pacienty jiné barvy pleti. Je potřebné rovněž zmínit, že v kontrolovaných klinických studiích měly inhibitory ACE u černochů menší efekt na krevní tlak než tomu bylo u pacientů jiné barvy pleti. Ve dvou velkých otevřených klinických studiích hodnotících účinnost chinaprilu v léčbě hypertenze byla vypočítána incidence angioedému u černochů a pacientů jiné barvy pleti při léčbě chinaprilem. V jedné studii, kde bylo hodnoceno 1656 černošských pacientů a 10 583 pacientů jiné barvy pleti, byla incidence angioedému bez ohledu na souvislost s léčbou chinaprilem u černochů 0,3 % a u pacientů jiné barvy pleti 0,39 %. V další studii (1443 černochů a 9300 pacientů jiné barvy pleti) byla incidence angioedému u černochů 0,55 % a 0,17 % u pacientů jiné barvy pleti. Střevní angioedém: U pacientů léčených inhibitory ACE byl popsán střevní angioedém. Projevoval se jako bolesti břicha (s nauseou nebo bez ní či se zvracením). U některých pacientů nebyla předchozí anamnéza angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován při vyšetření CT břicha nebo ultrazvukem, případně při operaci a po vysazení inhibitoru ACE symptomy odezněly. U pacientů léčených inhibitory ACE, kteří udávají bolesti břicha, je zapotřebí v rámci diferenciální diagnózy uvažovat i o střevním angioedému. Pacienti s anamnézou angioedému, který nemá vztah k léčbě inhibitorem ACE, mohou mít při léčbě inhibitorem ACE vyšší riziko angioedému. Anafylaktoidní reakce: Desenzibilizace: U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační terapie jedem blanokřídlých se vyskytly prolongované život ohrožující anafylaktoidní reakce. U stejných pacientů se

3

zabránilo vzniku těchto reakcí, pokud byly inhibitory ACE přechodně vysazeny, avšak opět se objevily po jejich neúmyslném nasazení. LDL aferéza: U pacientů, kteří se podrobili aferéze lipoproteinů o nízké hustotě pomocí absorpce dextransulfátem při současné léčbě inhibitorem ACE, byly hlášeny případy anafylaktoidní reakce. Hemodialýza: Klinické důkazy ukazují na to, že pacienti na hemodialýze s použitím membrán s vysokým průtokem (jako jsou polyakrylonitritové membrány) mají při současné léčbě inhibitorem ACE s větší pravděpodobností anafylaktoidní reakce. Této kombinace je nutné se vystříhat, a to buď používáním jiných antihypertenziv nebo jiné hemodialyzační membrány. Hypotenze: Chinapril/HCHTZ může způsobovat symptomatickou hypotenzi, obvykle to nebývá častěji než při monoterapii jednotlivými léky přípravku.U nekomplikovaných pacientů s hypertenzí léčených chinaprilem byla vzácně pozorována symptomatická hypotenze. Jedná se však pravděpodobně o důsledek inhibice ACE u pacientů s deplecí solí či objemovou deplecí, jako jsou pacienti předtím léčení diuretiky, kteří měli dietu s omezením soli nebo pacienti na dialýze. (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití.) Chinapril/HCHTZ se musí používat s opatrností u pacientů léčených současně i jinými antihypertenzivy. Thiazidová složka přípravku s obsahem chinaprilu/HCHTZ může potencovat účinek jiných antihypertenziv, zejména ganglioplegik nebo látek, které blokují periferní adrenergní systém. Antihypertenzní účinky thiazidové složky mohou být rovněž zesíleny u pacientů po sympatektomii. U pacientů s městnavým srdečním selháním s přidruženou insuficiencí ledvin nebo bez ní, může terapie hypertenze inhibitorem ACE způsobit výrazný pokles krevního tlaku, který se může projevovat oligurií, azotemií a ve vzácných případech i akutním selháním ledvin a smrtí. Terapie chinaprilem/HCHTZ musí být zahájena za pečlivé lékařské kontroly. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni první dva týdny léčby a vždy při zvýšení dávky léku. Pokud dojde k symptomatické hypotenzi, pacient se musí položit a v případě nutnosti se mu podá intravenózní infuze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací podání dalších dávek. Pokud k takové příhodě dojde, je zapotřebí zvážit podávání nižších dávek léku. Neutropenie/agranulocytóza: V souvislosti s léčbou inhibitory ACE se u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí vzácně vyskytla agranulocytóza a deprese kostní dřeně, častěji však u pacientů se zhoršenou činností ledvin, zejména, pokud trpěli současně vaskulární kolagenózou. Během léčby chinaprilem byla vzácně hlášena agranulocytóza. Tak jako u ostatních inhibitorů ACE, má se u pacientů s vaskulární kolagenózou a/anebo onemocněním ledvin zvážit monitorování bílého krevního obrazu. Systémový lupus erythematosus: Bylo popsáno, že thiazidová diuretika způsobují exacerbaci nebo aktivaci systémového lupus erythematosus. Fetální/neonatální morbidita a mortalita: (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení). Zhoršená funkce ledvin: U pacientů s těžkým onemocněním ledvin se musí chinapril/HCHTZ používat s opatrností. Thiazidy mohou u těchto pacientů vyvolat azotemii a účinky opakovaných dávek se mohou kumulovat. Jako důsledek inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron lze očekávat u citlivých osob změny funkce ledvin. U pacientů s těžkým srdečním selháním, u kterých může funkce ledvin záviset na aktivitě systému renin-angiotensin-aldosteron, může léčba inhibitory ACE včetně chinaprilu, vést k oligurii a/anebo progredující azotemii a vzácně k akutnímu selhání ledvin a/anebo smrti (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

4

Při poklesu clearance kreatininu je prodloužen poločas chinaprilátu. U pacientů s clearancí kreatininu <60 ml/min je nutná nižší úvodní dávka chinaprilu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Dávka léku se zvyšuje podle odpovědi na léčbu a musí se pečlivě monitorovat funkce ledvin, i když úvodní studie neukazují na to, že by lék vedl k dalšímu zhoršení funkce ledvin. U některých chinaprilem léčených pacientů s hypertenzí nebo srdečním selháním bez zjevného vaskulárního onemocnění ledvin došlo zejména při současném podávání chinaprilu s diuretikem k vzestupu dusíku močoviny v krvi a kreatininu v séru, které bylo obvykle méně významné a přechodné. Tyto nálezy se s větší pravděpodobností objevují u pacientů s již existujícím postižením ledvin. Může být zapotřebí snížení dávky léku. Vyšetření pacienta s hypertenzí musí vždy obsahovat i vyhodnocení funkce ledvin (viz bod 4.2 Dávkování a působ podání). V klinických studiích u pacientů s hypertenzí a s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou a. renalis došlo po léčbě inhibitorem ACE u některých pacientů k vzestupu dusíku močoviny v krvi a kreatininu v séru. Tento vzestup byl po vysazení inhibitoru ACE a/anebo diuretika téměř vždy reverzibilní. U těchto pacientů musí být v prvních několika týdnech léčby monitorována funkce ledvin (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Zhoršená funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebo progredujícím jaterním onemocněním se má chinapril/HCHTZ užívat s opatrností, protože již méně výrazné alterace rovnováhy tekutin a minerálů mohou vyvolat jaterní kóma. Metabolismus chinaprilu na chinaprilát je za normálních okolností závislý na jaterní esteráze. Koncentrace chinaprilátu jsou u pacientů s alkoholickou cirhózou sníženy vzhledem ke zhoršené deesterifikaci chinaprilu. Poruchy elektrolytů v séru: Vyšetření elektrolytů v séru se musí provádět v přiměřených intervalech, aby byla detekována možná porucha elektrolytové rovnováhy. Tak jako i u ostatních inhibitorů ACE, mohou být u pacientů léčených chinaprilem v monoterapii zvýšené hladiny kalia v séru. V klinických studiích se hyperkalemie (kalium v séru ≥5,8 mmol/l) vyskytovala přibližně u 2 % pacientů léčených chinaprilem. Ve většině případů byly zvýšené hladiny kalia v séru izolovanými hodnotami, které se upravily i při pokračování v léčbě. Méně než 0,1 % pacientů ukončila léčbu z důvodu hyperkalemie. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou insuficience ledvin, diabetes mellitus a souběžné používání kalium šetřících diuretik, potravinových doplňků draslíku a/anebo náhražky soli s obsahem draslíku. Přidání kalium šetřícího diuretika ke chinaprilu/HCHTZ, které již obsahuje diuretikum, se nedoporučuje. Naopak, léčba thiazidovými diuretiky vedla k hypokalemii, hyponatremii a hypochloremické alkalóze. Tyto poruchy se někdy manifestují jako jeden nebo i více z následujících příznaků: sucho v ústech, žízeň, slabost, apatie, ospalost, neklid, bolesti svalů nebo svalové křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie, nausea, zmatenost, záchvaty a zvracení. Hypokalemie může rovněž zvýšit citlivost nebo zvýraznit odpověď srdce na toxické účinky digitalisu. Riziko hypokalemie je nejvyšší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů s nepřiměřeným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů se souběžnou léčbou kortikosteroidy nebo adrenokortikotropním hormonem (ACTH). Protichůdné účinky chinaprilu a hydrochlorothiazidu na kalium v séru se u mnohých pacientů zhruba vyrovnávají, takže se nepozoruje žádný celkový efekt na kalium v séru. U jiných pacientů tak může být jeden nebo druhý efekt dominantní. Úvodní vyšetření elektrolytů v séru a jeho pravidelné opakování s cílem určit případnou poruchu elektrolytové rovnováhy musí být prováděno ve vhodných intervalech. Deficit chloridů, který je sekundární při terapii thiazidy, je obvykle mírný a specifickou léčbu vyžaduje pouze za mimořádných okolností (např. při onemocnění jater nebo ledvin). V horkém počasí se může u pacientů s otoky rozvinout diluční hyponatremie. Vhodnou léčbou u těchto pacientů je spíše omezení vody než podávání soli, s výjimkou vzácných situací,kdy je hyponatremie život ohrožující. Při skutečné depleci soli je její řádná náhrada léčbou volby.

5

Thiazidy snižují vylučování kalcia .U malého počtu pacientů, kteří byli dlouhou dobu léčeni thiazidy, byly pozorovány patologické změny příštítných tělísek s hyperkalcemií a hypofosfatemií. Závažnější komplikace hyperparathyreózy (nefrolitiáza, kostní resorpce a peptické vředy) nebyly pozorovány. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek mají být thiazidy vysazeny. Thiazidy zvyšují vylučováni magnesia močí a může tak dojít k hypomagnesinemii (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití a bod 4.5 Interakce s jinými léčivy a jiné formy interakce). Další metabolické poruchy: Thiazidová diuretika mají sklon snižovat glukózovou toleranci a zvyšovat sérové hladiny cholesterolu, triglyceridů a kyseliny močové. Tyto účinky jsou obvykle méně významné, avšak u vnímavých pacientů se může objevit klinicky manifestní dna nebo zjevný diabetes. Hypoglykémie a diabetes: U pacientů s diabetem na inzulínu nebo perorálních antidiabeticích mohou inhibitory ACE vést k hypoglykémii. U diabetiků proto může být potřebné pečlivější sledování. Kašel: Kašel byl hlášen při užívání inhibitorů ACE včetně chinaprilu. Typický je neproduktivní, přetrvávající kašel, který ustoupí po vysazení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE se má považovat za součást diferenciální diagnostiky kašle. Operace/anestézie: U pacientů, kteří se podrobí většímu chirurgickému výkonu nebo anestézii je zapotřebí opatrnost, protože bylo prokázáno, že inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu blokují tvorbu angiotensinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolňování reninu. To může vést k hypotenzi, kterou lze upravit zvětšením objemu expanzí. Akutní krátkozrakost (myopie) a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem: Hydrochlorothiazid, patřící do skupiny sulfonamidů, může způsobovat idiosynkratickou reakci, vyúsťující v přechodnou akutní myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Symptomy zahrnují akutní snížení vizuální ostrosti nebo bolest očí a typicky se objevují v průběhu hodin či týdnů od nasazení léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k permanentní ztrátě zraku. Primární léčbou je vysazení hydrochlorothiazidu nejrychlejším možným způsobem. Rychlou léčbu či operativní zákrok je třeba zvážit, pokud nitrooční tlak zůstává zvýšený. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem zahrnují v minulosti prodělanou alergii na sulfonamidy či penicilin. Informace pro pacienty Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlohodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6). Angioedém: Angioedém, včetně edému laryngu, se může vyskytnout zejména po první dávce chinaprilu. Pacienti mají být poučeni, aby v případě jakéhokoliv příznaku nebo projevu připomínajícího angioedém (tj. otok obličeje, končetin, očí, rtů, jazyka, polykacích nebo dýchacích obtíží) ihned přestali užívat chinapril/HCHTZ a obrátili se na svého lékaře. Hypotenze: Pacienti mají být upozorněni, aby hlásili závratě, zejména v prvních několika dnech léčby chinaprilem/HCHTZ. Pacientům má být vysvětleno, že pokud se vyskytne synkopa, tak mají přestat užívat lék do doby než stav zkonzultují se svým lékařem. Všichni pacienti mají být varováni, že nepřiměřený příjem tekutin, nadměrné pocení nebo dehydratace mohou vést k výraznému poklesu krevního tlaku způsobeného snížením objemu tekutin. K poklesu

6

krevního tlaku mohou vést i jiné příčiny objemové deplece, jako je zvracení nebo průjem. Pacienti mají být poučeni, aby tyto stavy konzultovali se svým lékařem. Operace/anestézie: Pacienti, u kterých je plánovaná operace a/anebo anestézie, mají být poučeni, aby informovali lékaře, že užívají inhibitor ACE. Hyperkalemie: Pacienti mají být poučeni, aby bez konzultace s lékařem neužívali potravinové doplňky s obsahem draslíku nebo náhrady soli obsahující draslík. Neutropenie: Pacienti mají být poučeni, aby ihned hlásili jakoukoliv známku infekce (např. bolesti v krku, horečku), protože se může jednat o známku neutropenie. Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, nedostatkem Lapp laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. POZN.: Tak jako u mnohých jiných léků je oprávněné určité poučení pacientů léčených chinaprilem/HCHTZ. Informace jsou určeny k tomu, aby byl tento lék používán bezpečně a účinně. Nejedná se o uvedení všech možných nežádoucích nebo zamýšlených účinků. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tetracyklin a jiné léky s interakcí s magnéziem: Podání tetracyklinu s chinaprilem snížilo absorpci tetracyklinu přibližně o 28 – 37 %. Snížená absorpce je způsobena přítomností hydrátu zásaditého uhličitanu hořečnatého, což je pomocná látka ve formulaci chinaprilu. K této interakci je nutné přihlížet při preskripci chinaprilu/HCHTZ a tetracyklinu a dalších léků, u kterých existuje interakce s magnesiem. Lithium: Lithium obecně nemá být podáván s diuretiky. Diuretika snižují renální clearanci lithia a přispívají k vysokému riziku lithiové toxicity U pacientů užívajících současně lithium a inhibitor ACE byly hlášeny případy zvýšené hladiny lithia v séru a projevy lithiové toxicity, které jsou dány ztrátou soli způsobenou těmito léky. Při používání chinaprilu/HCHTZ může být zvýšeno riziko lithiové toxicity. Chinapril/HCHTZ se musí podávat s opatrností a doporučuje se časté monitorování hladin lithia v séru. Jiné látky: Při používání chinaprilu současně s propranololem, hydrochlorothiazidem, digoxinem nebo cimetidinem se nevyskytly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Antikoagulační účinek jednorázové dávky warfarinu (měřen pomocí protrombinového času) nebyl významně změněn při současném podávání s chinaprilem 2x denně. Při souběžném podávání níže uvedených léků může dojít k jejich interakci s thiazidovými diuretiky: Alkohol, barbituráty nebo narkotika: Může dojít k potenciaci ortostatické hypotenze. Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin): Může být potřebná úprava dávkování antidiabetik. Jiná antihypertenziva: Aditivní účinek nebo potenciace. Kortikosteroidy, ACTH: Výraznější deplece elektrolytů, zejména hypokalemie. Presorické aminy (např. noradrenalin): Možnost snížené odpovědi na presorické aminy, není však natolik silná, aby předem vyloučila jejich použití. Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Možná zvýšená odpověď na myorelaxans.

7

Nesteroidní antirevmatika: U některých pacientů může podávání nesteroidního antirevmatika snížit diuretické, natriuretické a antihypertenzivní účinky kličkových, kalium šetřících a thiazidových diuretik. Pokud se proto používají současně chinapril/HCHTZ a nesteroidní antirevmatika, pak musí být pacient pečlivě sledován, aby se zjistilo, zda byl dosažen požadovaný účinek chinaprilu/HCHTZ. Látky zvyšující hladiny kalia v séru: Chinapril je inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu, který je schopen snižovat hladiny aldosteronu, což na oplátku může vést k retenci kalia. Proto současná léčba chinaprilem a potravinovými doplňky draslíku nebo kalium šetřícími diuretiky se má používat s opatrností a při patřičném monitorování hladin kalia v séru. (Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití.) Protože chinapril/HCHTZ obsahuje diuretikum, přidání kalium šetřícího diuretika se nedoporučuje. Iontoměničové pryskyřice: Absorpce hydrochlorothiazidu je zhoršená při přítomnosti iontoměničových pryskyřic, jako je cholestyramin a kolestipol. Jednorázové dávky pryskyřic váží hydrochlorothiazid až z 85 % a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 43 %. 4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství: ACE inhibitory: Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistetntní, a však mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a nenatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi. Hydrochlorothiazid: Existují omezené zkušenosti s podáváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech neposkytují dostatečná data. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu při jeho užívání během druhého a třetího trimestru, může snížit fetoplacentální perfúzi a může způsobit fetální či neonatální následky jako ikterus, porušení rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii. Hydrochlorothiazid nesmí být užíván při těhotenských otocích, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii z důvodu rizika sníženého plazmatického objemu a placentální hypoperfúze, bez prospěšného účinku na průběh onemocnění. Hydrochorothiazid nesmí být užíván při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných případů, kde nelze použít jinou léčbu. Kojení: Chinapril: Podle omezených farmakokinetických údajů jsou koncentrace v mateřském mléce velmi nízké (viz bod 5.2). I když jsou tyto koncentrace pravděpodobně bez klinického významu, podávání přípravku ACCUZIDE během kojení se nedoporučuje matkám nedonošených dětí a během několika prvních

8

týdnů po porodu pro nedostatek klinických zkušeností a pro hypotetické riziko kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účinků. U matek kojících starší dítě lze podávání přípravku ACCUZIDE zvažovat, je-li léčba nezbytná a dítě bude pečlivě sledováno. Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid je vylučován v malém množství do mateřského mléka. Thiazidová diuretika ve velkých dávkách, které významně zvyšují diurézu, mohou působit snížení tvorby mateřského mléka. Podávání přípravku ACCUZIDE během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek ACCUZIDE podáván kojícím matkám, musí to být v nejnižších možných dávkách. . 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost, zabývat se činnostmi jako je obsluha strojů nebo řízení motorových vozidel, může být porušena, zejména při zahájení léčby chinaprilem/HCHTZ. 4.8

Nežádoucí účinky

Chinapril/HCHTZ byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 1571 pacientů v kontrolovaných a nekontrolovaných studiích. V klinických studiích s chinaprilem/HCHTZ nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci. Nežádoucí účinky, které se vyskytly, byly omezeny pouze na ty, které byly již dříve hlášeny při léčbě chinaprilem nebo hydrochlorothiazidem. V kontrolovaných studiích byly nejčastějšími klinickými nežádoucími reakcemi hlášenými u nejméně 1 % pacientů léčených jakoukoliv kombinací chinaprilu a hydrochlorothiazidu bolesti hlavy (6,7 %), závratě (4,8 %) kašel (3,2 %) a únava (2,9 %) Je nutné poznamenat, že kašel je typicky neproduktivní, přetrvávající a odezní po vysazení léčby. Obecně byly nežádoucí účinky z hlediska své povahy mírné a přechodné a nebyl pozorován žádný vztah mezi nežádoucími účinky a věkem, pohlavím, rasou nebo trváním léčby (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití, Angioedém a Hypotenze). Ukončení léčby pro nežádoucí účinky bylo nezbytné u přibližně 2 % pacientů. Nejčastějším důvodem pro vysazení byly bolesti hlavy (0,5 %), dále pak kašel a nausea a/anebo zvracení (0,2 %). Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 1 % pacientů léčených chinaprilem/HCHTZ v kontrolovaných studiích (n = 943).

Procento pacientů v kontrolovaných studiích

Chinapril/HCHTZ

Placebo

n = 943

n = 100

Bolesti hlavy

6,7

30,0

Závratě

4,8

4,0

Kašel

3,2

2,0

Únava

2,9

3,0

Myalgie

2,4

5,0

Virová infekce

1,9

4,0

Rhinitis

2,0

3,0

Nausea a/anebo zvracení

1,8

6,0

Bolesti břicha

1,7

4,0

Bolesti v zádech

1,5

2,0

Průjem

1,4

1,0

Infekce horní části dýchacího systému

1,3

4,0

Nespavost

1,2

2,0

Somnolence

1,2

0,0

Bronchitis

1,2

1,0

9

Dyspepsie

1,2

2,0

Astenie

1,1

1,0

Pharyngitis

1,1

2,0

Vasodilatace

1,0

1,0

Závratě

1,0

2,0

Bolesti na hrudi

1,0

2,0

Níže jsou uvedeny klinické nežádoucí účinky, které mají pravděpodobnou, možnou, určitou nebo nejistou souvislost s léčbou a vyskytly se v kontrolovaných nebo nekontrolovaných klinických studiích s chinaprilem a hydrochlorothiazidem ve frekvenci od 0,5 % do <1,0 % a méně časté příhody pozorované v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh (označené *) nebo při podávání HCHTZ: Poruchy krve a lymfatického systému: hemolytická anémie*, trombocytopénie* Poruchy imunitního systému: anafylaktoidní reakce* Psychiatrické poruchy: nervozita Poruchy nervového systému: parestesie Srdeční poruchy: palpitace, tachykardie Cévní poruchy: hypotenze, posturální hypotenze*, synkopa* Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: dyspnoe, sinusitis Gastrointestinální poruchy: sucho v ústech nebo krku, flatulence, pancreatitis* Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida* Poruchy kůže a podkoží: alopecie*, erythema multiforme, exfoliativní dermatitis*, pemfigus*, reakce z fotosenzitivity*, pruritus, vyrážka (HCHTZ) Stevens Johnsonův syndrom Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: artralgie Poruchy ledvin a močových cest: infekce močového systému (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: impotence Vrozené, familiální a genetické vady: viz bod 4.6 Těhotenství a kojení Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: periferní otoky Chinapril byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 4960 osob a pacientů a byl dobře snášen. Z nich se 3203 pacientů, z toho 655 starších osob zúčastnilo kontrolovaných klinických studií. Chinapril byl hodnocen z hlediska dlouhodobé bezpečnosti u více než 1400 pacientů léčených 1 rok i déle. Klinické laboratorní nálezy: Elektrolyty v séru: (iz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

10

Kreatinin a dusík močoviny v krvi: U pacientů léčených chinaprilem/HCHTZ byl ve 3 % pozorován vzestup (>1,25x nad horní hranici normálních hodnot) hladiny kreatininu v séru a ve 4 % vzestup hladiny dusíku močoviny v krvi (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Kyselina močová, glukóza, magnesium, cholesterol, triglyceridy, PBI, parathyreoidální funkční testy a kalcium (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Hematologie: viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. 4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici údaje o předávkování chinaprilem/HCHTZ u lidí. LD50 chinaprilu/HCHTZ

v kombinaci u myší a potkanů kolísá od 1063/664 do 4640/2896 mg/kg. Nejpravděpodobnější klinické manifestace by byly symptomy, které lze přičíst předávkování chinaprilem v monoterapii, jako je těžká hypotenze, která se normálně léčí intravenózní infuzí fyziologického roztoku. Nejčastější příznaky a projevy pozorované při předávkování HCHTZ v monoterapii jsou dány elektrolyovou deplecí (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratací způsobené nadměrnou diurézou. Pokud se podává rovněž digitalis, může hypokalemie akcentovat srdeční arytmie. Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkováním chinaprilem/HCHTZ. Hemodialýza a peritoneální dialýza mají jen malý účinek na eliminaci chinaprilu a chinaprilatu. Léčba je symptomatická a podpůrná v souladu se zavedenými standardy léčebné péče. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzivum ATC kód : C09B A06 Chinapril/hydrochlorothiazid je tableta s fixní kombinací inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu chinapril-hydrochloridu a diuretika hydrochlorothiazidu (HCHTZ). V klinických studiích vedlo současné podávání chinaprilu a hydrochlorothiazidu k většímu snížení krevního tlaku než jednotlivé látky podávané samostatně. Současné podávání chinaprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný efekt na farmakokinetiku jednotlivých léků. Výsledkem diuretického účinku hydrochlorothiazidu je zvýšená plazmatická reninová aktivita (PRA), zvýšená sekrece aldosteronu, snížení hladiny kalia v séru a zvýšení ztrát kalia močí. Podání chinaprilu inhibuje osu renin-angiotrnsin-aldosteron a má sklon ke zmírnění poklesu kalia způsobené hydrochlorothiazidem. Mechanismus účinku Chinapril se rychle deesterifikuje na chinaprilat (dvojkyselina chinaprilu, hlavní metabolit), který je ve studiích u lidí i zvířat silný inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu. ACE je peptidyl dipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II, který se pomocí mnohých různých mechanismů zúčastní vaskulární kontroly a funkce včetně stimulace sekrece aldosteronu kůrou nadledvin. Mechanismus účinku chinaprilu u lidí i zvířat spočívá v inhibici cirkulující a tkáňové

11

aktivity ACE, a tím snížení vasopresorické aktivity a sekrece aldosteronu. Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu vede ke zvýšené plazmatické reninové aktivitě (PRA). I když za hlavní mechanismus antihypertenzního účinku se považuje ovlivnění systému renin-angiotensin-aldosteron, chinapril vykazuje antihypertenzní účinky i u pacientů s hypertenzí s nízkou hladinou reninu. Monoterapie chinaprilem měla antihypertenzní účinky u pacientů všech studovaných ras, i když byla poněkud méně účinná u černochů (obvykle převážně skupina s nízkou hladinou reninu) než u pacientů s jinou barvou pleti. ACE je totožný s kininázou II, což je enzym degradující bradykinin, který má silné vasodilatační účinky. Zda zvýšené hladiny bradykininu hrají úlohu v terapeutickém účinku chinaprilu, musí být teprve objasněno. Ve studiích na zvířatech antihypertenzní účinek chinaprilu trvá déle než jeho inhibiční efekt na cirkulující ACE, zatímco tkáňová inhibice ACE koreluje těsněji s trváním antihypertenzních účinků. Chinapril hydrochlorid je sůl chinaprilu, etylesteru nonsulfhydrylového inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), quinalaprilatu. Podání 10-80 mg chinaprilu pacientům s mírnou až těžkou hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vsedě i vestoje při minimálním účinku na srdeční frekvenci. Antihypertenzní účinnost začíná během 1 hodiny a vrcholového účinku je obvykle dosaženo za 2-4 hodiny po podání. K dosažení maximálních účinků na snížení krevního tlaku může být u některých pacientů potřebná dvoutýdenní léčba. V doporučených dávkách se u většiny pacientů udržují antihypertenzní účinky po celý 24hodinový dávkovací interval a přetrvává i při dlouhodobé léčbě. Hemodynamické vyšetření u pacientů s hypertenzí ukázalo, že snížení krevního tlaku vyvolané chinaprilem je provázeno snížením celkové periferní rezistence a renální vaskulární rezistence při malých nebo žádných změnách srdeční frekvence, srdečního indexu, průtoku krve ledvinami, glomerulární filtrace anebo filtrační frakce. Mechanismus základního antihypertenzního účinku diuretik není znám.Při chronickém podávání dochází ke snížení periferní vaskulární rezistence, tento jev však může být druhotný při změnách sodíkové rovnováhy. Hydrochlorothiazid je diuretikum, které působí přímo na ledviny, které zvýšeně vylučují sodík a chloridy a s tím i příslušný objem vody. Hydrochlorothiazid rovněž zvyšuje vylučování kalia a bikarbonátů a snižuje vylučování kalcia. Chronická léčba hydrochlorothiazidem zvyšuje PRA 2 - 6x. Po perorálním podání hydrochlorothiazidu začne diuréza do dvou hodin, vrcholu dosáhne asi za 4 hodiny a trvá asi 6 – 12 hodin. Hydrochlorothiazid se vylučuje nezměněn ledvinami. Když byly plazmatické hladiny sledovány po dobu nejméně 24 hodin, bylo zjištěno, že plazmatický poločas kolísá mezi 4 – 15 hodinami. Nejméně 61 % perorálně podané dávky se vyloučí nezměněno během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prostupuje placentární bariéru, avšak nikoliv hematoencefalickou bariéru. Souběžná léčba thiazidovými diuretiky má účinek na snížení krevního tlaku, který je větší než při podávání jednotlivých látek přípravku samostatně. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání jsou vrcholové koncentrace chinaprilu v plazmě pozorovány během 1 hodiny. Na základě izolace chinaprilu a jeho metabolitů v moči se rozsah jeho absorpce odhaduje na 60 %. Absorpce hydrochlorothiazidu je poněkud pomalejší (1 – 2,5 hod.) a úplnější (50 - 80 %). 38 % perorálně podaného chinaprilu je systémově dostupných jako chinaprilát. Plazmatický poločas chinaprilu je přibližně 1 hodina. Vrcholové plazmatické koncentrace chinaprilátu se pozorují přibližně za 2 hodiny po perorální dávce chinaprilu. Chinaprilát se vylučuje hlavně ledvinami a jeho efektivní

12

akumulační poločas jsou přibližně 3 hodiny. Přibližně 97 % chinaprilu nebo chinaprilátu cirkulujícího v plazmě je vázáno na bílkoviny. U pacientů s insuficiencí ledvin se eliminační poločas chinaprilátu zvyšuje s poklesem clearance kreatininu. Farmakokinetické studie u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin, kteří jsou v chronickém dialyzačním programu nebo na trvalé ambulantní peritoneální dialýze ukazují, že dialýza má jen malý účinek na eliminaci chinaprilu a chinaprilátu. Eliminace chinaprilátu je rovněž snížená u starších pacientů (≥65 let) a dobře koreluje s jejich úrovní funkce ledvin (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Studie u potkanů ukazují, že chinapril a jeho metabolity neprostupují hematoencefalickou bariéru. Kojení: U šesti kojících žen byl po jednorázové dávce 20 mg chinaprilu zjištěn poměr M/P (mléko/plazma) 0,12. Za 4 hodiny po užití dávky nebyl chinapril v mléce detekovatelný. Hladiny chinaprilátu v mléce nebyly detekovatelné (<5 µg/l) po celou dobu. Plně kojené dítě by v mléce přijímalo přibližně 1,6% dávky chinaprilu užité matkou v přepočtu na hmotnost dítěte. Thiazidová diuretika ve velkých dávkách , které významně zvyšují diurézu, mohou působit snížení tvorby mateřského mléka. Famakokinetika u starších osob: Starší pacienti mají zvýšenou plochu pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) a vrcholové hladiny chinaprilátu v porovnání s hodnotami u mladších pacientů. To zřejmě souvisí spíše se sníženou funkcí ledvin než s věkem jako takovým. Z celkového počtu pacientů, kteří dostávali chinapril/HCHTZ v klinických studiích, jich bylo 15 % ve věku 65 let nebo starších a 1,5 % ve věku 75 let a více. Nebyly pozorovány celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi těmito a mladšími pacienty. Vyšší citlivost u některých starších osob však nelze vyloučit. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na kancerogenitu, mutagenitu a studie sledující fertilitu s chinaprilem/HCHTZ nebyly u zvířat prováděny. Ve studiích na myších a potkanech s chinapril-hydrochloridem nebyly při denních dávkách do 75, nebo 100 mg/kg (50-60x vyšší dávky než je maximální denní dávka u lidí) podávaných po dobu 104 týdnů pozorovány žádné kancerogenní účinky. V Amesově testu s metabolickou aktivací nebo bez ní neprokázal chinapril ani chinaprilát žádné mutagenní vlastnosti. Chinapril byl rovněž negativní v těchto studiích genetické toxicity: bodová mutace savčích buněk in vitro, výměna sesterských chromatid v kulturách savčích buněk, mikronukleární test u myší, chromozomální aberace s kulturou buněk plic V79 in vitro a cytogenetická studie s kostní dření potkanů in vivo. U potkanů nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo reprodukci při dávkách až 100 mg/kg/den (60x více než je maximální denní dávka u lidí). U potkanů, kterým byly podávány dávky chinaprilu až 300 mg/kg/den (180x více než je maximální denní dávka u lidí), nebyly pozorovány žádné fetotoxické nebo teratogenní účinky, přes toxicitu u matek při dávce 150 mg/kg/den. U potkanů léčených v pozdním období gestace a během laktace dávkami 25 mg/kg/den nebo vyššími bylo u potomků pozorováno snížení tělesné váhy. U králíků nebyl chinapril teratogenní. Tak jak tomu bylo i u jiných inhibitorů ACE, u některých králíků byla pozorována toxicita u matek již při dávkách 0,5 mg/kg/den a embryotoxicita při dávkách 1 mg/kg/den. Hydrochlorothiazid nebyl mutagenní in vitro v Amesově mikrobiálním mutagenním testu při maximální koncentraci 5 mg/plotnu s použitím kmenů TA98 a TA100. Vzorky moče pacientů léčených hydrochlorothiazidem neměly při Amesově testu mutagenní aktivitu. Hydrochlorothiazid indukoval u ovariálních buněk čínského křečka s metabolickou aktivací nebo bez ní výměnu sesterských chromatid, avšak nikoliv chromozomální aberace. Hydrochlorothiazid ve vysokých

13

koncentracích indukoval mutace v buňkách myších lymfomů. Schopnost řady léků indukovat nondisjunkci a výměnu genů mezi chromozomy byla měřena s použitím Aspergillus nidulans. Nondisjunkci indukuje velký počet léků, včetně hydrochlorothiazidu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Kandelilový vosk, kopovidon, hypromelosa, monohydrát laktosy, makrogol 400, těžký zásaditý uhličitan hořečnatý, magnesium-stearát, hyprolosa, povidon 25, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý. 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistr, krabička. Velikost balení: 10, 30, 50, 100 potahovaných tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/1079/94-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.10.1994/23.1.2008 10.

DATUM REVIZE TEXTU

22.8.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička Accuzide 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Accuzide quinaprilum 10 mg / hydrochlorothiazidum 12,5 mg potahované tablety 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje quinaprilum 10 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: monohydrát laktosy. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahované tablety 10, 30, 50, 100 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

2

Nepoužitelné léčivo vraťe do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, Praha 5, Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg. č.: 58/1079/94-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Accuzide

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH blistr 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Accuzide quinaprilum 10 mg / hydrochlorothiazidum 12,5 mg potahované tablety 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer (logo) 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže: 5.

JINÉ