Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls99334/2012 a příloha k sp. zn. sukls217886/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Absenor 300 mg Absenor 500 mg

tablety s prodlouženým uvolňováním

(natrii valproas)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Absenor a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Absenor užívat

3.

Jak se Absenor užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Absenor uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE ABSENOR A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Absenor se používá k léčbě epilepsie a mánie.

Natrium-valproát patří do skupiny léčivých přípravků, zvaných antiepileptika a používá se k léčbě určitých forem epilepsie, jako jsou:-

určité formy krátkodobého bezvědomí v důsledku poruchy mozku (petit mal)

-

náhlý svalový stah (myoklonie)

-

rytmické záchvaty svalových stahů doprovázené (svalovým) napětím (grand mal)

-

kombinované formy výše uvedených poruch.

Absenor lze rovněž užívat u epilepsie, která nereaguje dostatečně na jiná antiepileptika, jako například: -

epilepsie, která není doprovázena pohyby nebo (svalovým) napětím

-

epilepsie s příznaky ovlivňujícími vnímání, stejně jako příznaky s ohledem na vědomé pohyby.

Absenor lze rovněž užívat k léčbě mánie.-

Mánie je stav, kdy můžete cítit velké vzrušení, rozjásanost, neklid, nadšení nebo hyperaktivitu. Mánie nastává při onemocnění zvaném „bipolární porucha“. Absenor se užívá v případech, kdy není možné užívat lithium.

Přesný mechanismus účinku přípravku Absenor není znám. Může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ABSENOR UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Absenor

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na natrium-valproát nebo na kteroukoli další složku

přípravku.-

jestliže máte hepatitidu (zánět jater)

-

jestliže máte těžké onemocnění jater nebo máte těžké onemocnění jater v rodinné anamnéze

-

jestliže máte těžké selhání slinivky

-

jestliže máte porfyrii (metabolická porucha)

-

jestliže máte zvýšenou tendenci ke krvácení

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Absenor je zapotřebí

-

jestliže jste již měli problémy během léčby jiným přípravkem obsahujícím natrium-valproát

-

jestliže máte poruchy krevního srážení nebo nižší počet krevních destiček

-

jestliže máte v anamnéze poruchu kostní dřeně

-

jestliže máte zánětlivá onemocnění kůže a/nebo vnitřních orgánů (SLE: systémový lupus

erythematosus): tato porucha může být vyvolána natrium-valproátem nebo se může zhoršit v průběhu léčby-

jestliže máte nebo jste měli jakoukoli poruchu funkce ledvin, slinivky nebo jater

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, jestliže se u Vás během léčby objeví takové potíže jako:ospalost, asténie (vyčerpání, ztráta sil), zmatenost, neklid, bolest břicha, anorexie, ztráta chuti k jídlu, averze ke známému jídlu nebo k natrium-valproátu, zvracení, tendence ke krvácení, otok nebo opětovný výskyt epileptických záchvatů přes důsledné dodržování léčby. Příčinou těchto obtíží může být zánět jater nebo slinivky nebo zvýšená hladina amoniaku v krvi.

Když musíte podstoupit chirurgický nebo stomatologický zákrok a v případě spontánní tvorby modřin a krvácení (viz bod “Možné nežádoucí účinky“), by Vám měl Váš lékař monitorovat krevní obraz.

Sledujte Vaší tělesnou hmotnost a během léčby se vyhýbejte přejídání. U žen může být přírůstek váhy a nepravidelná menstruace projevem vyvíjejícího se polycystického ovariálního syndromu (PCOS). Zaznamenáte-li jakékoli změny ve Vašem menstruačním cyklu, kontaktujte svého lékaře.

Natrium-valproát může u pacientů s diabetem způsobit falešně pozitivní testy moče (na ketózu).

Natrium-valproát může ovlivnit virovou zátěž u HIV-pozitivních pacientů a tím může zapříčinit chybné výsledky laboratorních testů na stanovení virové zátěže.

Prosím konzultujte se svým lékařem, jestliže se Vás týká nebo týkalo cokoliv z výše uvedeného.

Někteří z pacientů léčených antiepileptiky jako je Absenor měli myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu. Jestliže kdykoli pocítíte podobné myšlenky, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Pozor! Skleněná lékovka obsahuje vysoušedlo. Nepolykejte ho.

Děti a dospívajícíPodává-li se Absenor kojencům a dětem do 3 let s těžkou formou epilepsie (zejména těm s anomáliemi týkajícími se mozku, mentální retardací, určitými nemocemi způsobenými geny a/nebo známými metabolickými nemocemi); existuje vysoké riziko intoxikace jater v prvních 6 měsících léčby, zvláště u velmi malých dětí. Riziko intoxikace jater je vyšší především u kombinované léčby s jinými antiepileptiky.

Děti a dospívající do 18 let věku: Absenor by neměl být užíván k léčbě mánie u dětí a dospívajících do 18 let věku.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Používá-li se Absenor současně s jinými léčivými přípravky, může být účinek těchto přípravků nebo přípravku Absenor ovlivněn nebo riziko nepříznivých reakcí může být větší. Lékař může změnit Vaši léčbu nebo podle potřeby upravit dávku, v případě, že užíváte současně tyto přípravky:-

jiná antiepileptika (jako karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon, felbamát, ethosuximid,

lamotrigin a topiramát)-

jiné léky působící na centrální nervový systém, např.:

 benzodiazepiny užívané jako léky na spaní a uklidňující léky (jako lorazepam, diazepam

a klonazepam)

 antidepresiva (fluoxetin, amitriptylin, nortriptylin) antipsychotika (olanzapin)

-

barbituráty (jako fenobarbital)

-

antikoagulační léčbu, která se používá na ředění krve, např. warfarin

-

acetylsalicylovou kyselinu, která se používá na léčbu bolesti a horečky nebo jako lék ke snížení srážlivosti krve

-

meflochin, který se používá na léčbu malárie

-

cimetidin, který se používá na léčbu žaludečních vředů

-

antibiotika jako erythromycin a rifampin

-

zidovudin, který se používá na léčbu HIV

-

nimodipin, který účinkuje na srdce a cévy

-

isoniazid, který se užívá k léčbě tuberkulózy

Zvláště informujte svého lékaře nebo lékárníka pokud užíváte následující léky:-

karbapenemy (antibiotika určená k léčbě bakteriálních infekcích). Kombinace kyseliny valproové (natrium-valproátu) s karbapenemy je třeba se vyvarovat, protože může snížit účinek natrium-valproátu.

Užívání přípravku Absenor s jídlem a pitím

Nepijte při užívání tohoto přípravku alkohol.

Jestliže se na začátku nebo v průběhu léčby objeví příznaky podráždění trávicí soustavy, měly by se tablety užívat s jídlem nebo po jídle.

Těhotenství a kojení

Neužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná nebo jste v plodném věku, pokud to přímo nenařídí Váš lékař. Pokud jste v plodném věku, musíte během léčby užívat účinnou antikoncepci.

Užívání tohoto přípravku během těhotenství může poškodit plod. Nicméně nepřestávejte náhle užívat tento přípravek, jelikož to může mít za následek křeče nebo manické stádia, které mohou uškodit Vám i Vašemu dítěti. Poraďte se se svým lékařem, pokud jste těhotná, otěhotněla jste nebo plánujete těhotenství.

Poraďte se se svým lékařem, zda můžete kojit Vaše dítě. Tento přípravek se uvolňuje do mateřského mléka, ale je nepravděpodobné, že Vašemu dítěti ublíží.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek může vyvolat nežádoucí účinky, jako závratě, ospalost a spavost, které mohou snížit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vyhýbejte se řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů, dokud si nebudete vědomí toho jak na Vás tento lék působí.

3.

JAK SE ABSENOR UŽÍVÁ

Vždy užívejte Absenor přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Léčba se zahajuje nízkou počáteční dávkou, která se postupně zvyšuje během několika týdnů na optimální efektivní dávku. Obvyklá počáteční dávka natrium-valproátu pro dospělé, dospívající a děti je 10–15 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

Optimální denní udržovací dávka je obvykle rozdělena na 1 až 2 dávky během jídla.

Doporučují se následující denní dávky natrium-valproátu (tabulka slouží pouze pro orientaci):

Věk

Tělesná hmotnost (kg)

Průměrná dávka (mg/den)

7 – 11 let

 20 - 40

600 – 1200

12 – 17 let

 40 - 60

1000 – 1500

Dospělí a starší

 60

1200 – 2100

Maximální denní dávka 60 mg natrium-valproátu/kg/den by neměla být překročena.

Tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody) před nebo po jídle. Tablety se nesmí žvýkat nebo drtit. Jestliže se na začátku nebo během léčby objeví podráždění trávicí soustavy, měly by se tablety užívat s jídlem nebo po jídle (ale vždy stejným způsobem).

Děti pod 20 kgU dětí pod 20 kg by se měl užívat alternativní přípravek obsahující natrium-valproát.

Starší pacienti a pacienti s poškozenou funkcí ledvinU starších pacientů a u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin může být nutné upravit dávku.

Délka trvání léčbyLéčba je obvykle dlouhodobá.

Mánie Denní dávku stanoví lékař a bude Vás individuálně kontrolovat.

Úvodní dávka Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg.

Průměrná denní dávka Doporučené denní dávky se obvykle pohybují v rozsahu 1000 až 2000 mg.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Absenor, než jste měl(a)

Ihned kontaktujte svého lékaře, zdravotní centrum, nebo pohotovost, pokud náhodou užijete (Vy nebo někdo jiný) větší dávku, než která je Vám byla doporučena.

Nejčastější příznaky méně závažného předávkování zahrnují ospalost, nevolnost, zvracení, závratě a tachykardii (zrychlený srdeční rytmus).

Příznaky masivního předávkování mohou zahrnovat kóma

(bezvědomí), útlum dechu,

trombocytopenii (nedostatek krevních destiček), leukopenii (nedostatek bílých krvinek), nízký krevní tlak, záchvaty, hypoglykémii (nízký krevní cukr), zvýšený nitrolební tlak, poruchu elektrolytové rovnováhy, svalovou slabost a nepříznivé účinky na srdce a krevní oběh.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Absenor

Vezměte si zapomenutou dávku co nejdříve. Jestliže je čas na další dávku, vynechejte předchozí dávku. Nikdy neberte dvojnásobnou dávku nebo 2 dávky hned po sobě.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Absenor

Neměňte dávku ani neukončujte léčbu sami. Náhlé ukončení užívání může mít za následek zvýšenou frekvenci záchvatů nebo počátek manické fáze.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebolékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Absenor nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Frekvence jsou definovány jako:Velmi časté (více než 1 z 10 osob)Časté (více než 1 ze 100 osob a méně než 1 z 10 osob)Méně časté (více než 1 z 1 000 osob a méně než 1 ze 100 osob)Vzácné (více než 1 z 10 000 osob a méně než 1 z 1 000 osob)Velmi vzácné (méně než 1 z 10 000).

Velmi časté:Hyperamonémie (vysoká hladina amoniaku v krvi) bez neurologických příznaků.

Časté:Mírné, kompletně vratné tlumivé účinky na kostní dřeň, trombocytopenie (nedostatek krevních destiček), třes rukou, abnormální vjemy (např. pálení, píchání), bolesti hlavy, přechodná ztráta vlasů, řídnutí vlasů, nepravidelná menstruace, přírůstek váhy (viz bod “Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Absenor je zapotřebí”) nebo váhový úbytek, zvýšenou nebo sníženou chuť k jídlu. Během kombinované terapie s jinými antiepileptiky byly pozorovány únava a spavost, apatie a porucha koordinace svalů.

Méně časté:Krvácení, hyperaktivita, podrážděnost, zmatenost, nevolnost, zvracení, nadměrná tvorba slin, dráždění žaludku a střev, periferní otok. Některé ojedinělé případy spavosti nebo ospalosti stupňující se až ke ztrátě vědomí byly popsány během léčby natrium-valproátem. Porucha funkce jater (viz také bod “Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Absenor je zapotřebí“), někdy provázená hyperamonémií (vysokou hladinou amoniaku v krvi) a spavostí.

Vzácné:Snížená hladina fibrinogenu (proteinu krevní plazmy), systémový lupus erythematosus (SLE), Fanconiho syndrom (porucha funkce ledvin), zvýšená hladina testosteronu, nystagmus (rychlé pohyby oka), závrať, ztráta sluchu (vratná nebo nevratná), zánět slinivky břišní, těžká kožní reakce (jako exantematózní kožní vyrážka, kožní vaskulitida, multiformní erythém), polycystická ovária (vedoucí např. ke ztrátě menstruace), zánět dutiny ústní, porfyrie (metabolické onemocnění).Hyperamonemie (vysoká hladina amoniaku v krvi) spojená s neurologickými příznaky byla také hlášena (viz také bod „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Absenor je zapotřebí“).

Velmi vzácné:Útlum kostní dřeně, agranulocytóza (významný pokles počtu bílých krvinek), anémie, pancytopénie (snížení počtu bílých a červených krvinek a destiček), lymfocytóza (zvýšený počet bílých krvinek), prodloužený čas krvácivosti, halucinace, tinnitus (hučení v uších), Lyellův syndrom a Stevens-Johnson syndrom (těžké onemocnění kůže), noční pomočování, útlum, nervové (tzv. extrapyramidové) poruchy.Byla hlášena vratná demence a parkinsonismus.

Není známo:Byly hlášeny případy kostních poruch včetně osteopenie (prořídnutí kostní tkáně) a osteoporózy (řídnutí kostí) a zlomenin. Pokud jste dlouhodobě léčen(a) antiepileptiky, pokud Vám v minulosti byladiagnostikována osteoporóza, nebo pokud užíváte steroidy, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kontaktujte lékaře co nejdříve, zaznamenáte-li změny ve Vašem menstruačním cyklu.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK ABSENOR UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí

Nepoužívejte po ukončení doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25°C v pevně uzavřené skleněné lahvičce.Tablety můžete při teplotě do 25°C uchovávat až jeden týden v dávkovači tablet.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Absenor obsahuje

-

Léčivou látkou je natrii valproas (natrium-valproát). Jedna tableta obsahuje natrii valproas 300

nebo 500 mg.

-

Pomocnými látkami jádra tablety jsou kopovidon, hypromelosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý,

magnesium-stearát,.-

Pomocnými látkami potahové vrstvy tablety jsou polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171),

mastek, sójový lecithin (E 322), xanthanová klovatina.

Jak přípravek Absenor vypadá a co obsahuje toto balení

300 mg tableta: bílá až téměř bílá, kulatá potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním, o průměru 12,7 mm.500 mg tableta: bílá až téměř bílá, potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním ve tvaru tobolky, o velikost 9,8 x 20,7 mm.

Velikost balení: 100 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci

Orion Corporation Orionintie 1FI-02200 Espoo Finsko

Výrobce

Orion Corporation Orionintie 1FI-02200 Espoo Finsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika, Estonsko, Litva, Lotyšsko, Polsko, Slovenská republika: AbsenorNěmecko: Valproate Orion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 22.6.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls99334/2012 a příloha k sp. zn. sukls217886/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Absenor 300 mgAbsenor 500 mgtablety s prodlouženým uvolňováním

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Absenor 300 mg obsahuje: natrii valproas 300 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Absenor 500 mg obsahuje: natrii valproas 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

300 mg tableta: Bílá až téměř bílá, kulatá potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním, o průměru 12,7 mm.

500 mg tableta: Bílá až téměř bílá potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním ve tvaru tobolky, o velikosti 9,8 x 20,7 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Primární forma generalizované epilepsie

typické a atypické absence (petit mal)



myoklonické záchvaty



tonicko-klonické záchvaty (grand mal)



smíšené formy tonicko-klonických záchvatů a absencí



atonické záchvaty.

Může se také použít u manifestací epilepsie, které nereagují dostatečně na jiná antiepileptika, jako například: Parciální epilepsie 

jak s jednoduchými (fokálními), tak komplexními (psychomotorickými) symptomy



sekundární formy generalizované epilepsie, zejména akinetické a atonické záchvaty.

Monoterapie přípravkem je často možná u primárních forem generalizované epilepsie. U parciální epilepsie je nutno nasadit kombinovanou léčbu častěji, stejně jako u sekundární formy generalizované epilepsie a u smíšených forem primární generalizované a parciální epilepsie.

Léčba manické fáze bipolární afektivní poruchy.Léčba manické epizody pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů, kteří při akutní mánii odpovídali na léčbu valproátem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Účinnou dávku a délku této dlouhodobé léčby je třeba určit individuálně s cílem dosáhnout toho, aby pacient byl bez záchvatů při nejnižší možné dávce, zejména během těhotenství. Během období nastavování vhodné dávky se doporučuje monitorování pacientů. Ačkoli náležitá korelace mezi denní dávkou, plazmatickou hladinou a terapeutickým efektem nebyla dosud demonstrována, obecně je snaha dosáhnout plazmatické hladiny mezi 40 a 100 mikrogramy na ml (300 až 700 mikromol/l) natrium-valproátu. Nelze však vyloučit dosažení uspokojivých výsledků s nižšími nebo vyššími hladinami, zejména u dětí.

U dávek 35 mg natrium-valproátu na kg tělesné hmotnosti denně nebo vyšších se doporučuje monitorovat plazmatickou hladinu.

V některých případech se úplné léčebné odpovědi dosáhne po 4-6 týdnech. Proto se denní dávky přípravku nemají zvyšovat nad běžné hodnoty příliš brzy.

Maximální denní dávka 60 mg natrium-valproátu/kg/den se nemá překračovat.

Při změně léčby z předchozí terapie lékovými formami (s okamžitým uvolňováním) na Absenor, tablety s řízeným uvolňováním je třeba zajistit, aby byly zachovány odpovídající sérové hladiny.

Obvykle se používají tyto dávkové režimy:

Monoterapie

Počáteční dávka:

Dospělí, dospívající a dětiPočáteční dávka 10-15 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den se podává ve dvou nebo více dávkách během jídla; dávka se zvyšuje v týdenních intervalech o 5-10 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den až do dosažení požadovaného léčebného účinku.

Udržovací dávka:

Průměrně se podává 20-30 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den v následujícím rozmezí: Dospělí a dospívající: 9-35 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den. Děti: 15-40 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den.

Optimální denní udržovací dávka se obvykle podává rozdělená do 1-2 dávek během jídla.

Děti o tělesné hmotnosti nižší než 20 kg U této skupiny pacientů je třeba použít jinou alternativu s obsahem valproátu kvůli potřebě titrování dávky.

Starší pacientiFarmakokinetika valproátu se u této skupiny pacientů může měnit. Dávkování se má stanovit podle kontroly nad záchvaty. (Viz bod 5.2).

Doporučené průměrné denní dávky natrium-valproátu (tabulka pouze pro orientaci):

Věk

Tělesná hmotnost (kg)

Průměrná dávka (mg/den)

7 – 11 let

20 – 40

600 - 1200

12 – 17 let

40 – 60

1000 - 1500

Dospělí a starší

≥ 60

1200 - 2100

Použití při renálním selháníU pacientů s renálním selháním může být nutné snížit dávku z důvodu možného zvýšení hladiny volné kyseliny valproové v séru (viz body 4.4 a 5.2).

Přesný výpočet dávky v mg/kg tělesné hmotnosti není nezbytně nutný. U některých pacientů, užívajících nižší dávky, lze denní dávku podat najednou za předpokladu, že je dobře snášena.

Kombinovaná terapie

Pokud je přípravek Absenor, tablety s řízeným uvolňováním, podáván v kombinaci nebo jako substituční léčba za dříve podávané léčivé přípravky, je třeba zvážit snížení dávky dříve ordinovaného léčivého přípravku (zvláště fenobarbitonu), aby se zabránilo vzniku nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Je-li předchozí léčivý přípravek vysazován, je nutno jej vysazovat postupně.

Protože enzymová indukce vyvolaná jinými antiepileptiky, jako je fenobarbital, fenytoin, primidon a karbamazepin je reverzibilní, je třeba kontrolovat sérovou hladinu kyseliny valproové přibližně 4-6 týdnů po posledním užití takového antiepileptika a podle potřeby snížit denní dávku.

Manické epizody u bipolární poruchy: Dospělí: Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku. Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě monitorováni. Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Děti a dospívající: Bezpečnost a účinnost přípravku Absenor v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let.

Způsob podání

Tablety se mají polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny (například sklenicí vody). Tablety se nesmí žvýkat ani drtit. Pokud se na počátku léčby nebo v jejím průběhu vyskytne gastrointestinální podráždění, je třeba užívat tablety během jídla nebo po jídle.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na natrium-valproát nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Chronická nebo akutní hepatitida. Osobní nebo rodinná anamnéza těžké hepatální dysfunkce, zvlášť navozená léky. Těžká pankreatická dysfunkce. Porfyrie. Krvácivé stavy.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Nasazení antiepileptika může být u pacientů vzácně následováno novým vzestupem záchvatů nebo rozvojem nových typů záchvatů.

Byly zaznamenány případy jaterních poškození, které mohou být fatální. Pacienti s nejvyšším rizikem jsou kojenci a děti mladší 3 let s těžkou epilepsií, obzvlášť pacienti s mentální retardací, s mozkovými lézemi, degenerativním nebo metabolickým onemocněním genetického původu nebo s anamnézou jaterního onemocnění. V této skupině pacientů je třeba natrium-valproát podávat se zvláštní péčí a ve formě monoterapie. Souběžná léčba jinými antiepileptiky riziko zvyšuje. Jestliže se objeví současně hepatitida a pankreatitida, riziko fatálního konce je zvýšené. Většina případů hepatotoxicity je pozorována během prvních 6 měsíců léčby, obvykle během 2. až 12. týdne. U dětí starších než 3 roky je incidence hepatotoxicity signifikantně redukována a dále s věkem se postupně snižuje.

Ještě před započetím léčby by měla být odebrána detailní osobní a rodinná anamnéza a laboratorní testy,zvlášť s ohledem na metabolické poruchy, hepatopatii, pankreatické onemocnění a koagulopatie. Je třeba pravidelně monitorovat klinické podmínky a laboratorní parametry, obzvlášť během prvních 6-ti měsíců léčby (viz také bod Laboratorní monitorování).

Včasná diagnóza hepatotoxicity je založena na klinickém obraze. Obzvlášť je třeba vzít v úvahu následující příznaky a projevy, které mohou předcházet žloutenku. Pacienty a/nebo jejich rodiny je třeba informovat aby okamžitě vyhledali lékařské ošetření, rozvinou-li se u nich příznaky naznačující hepatotoxicitu:-

Nespecifické obecné příznaky a projevy (obvykle s náhlým začátkem), jako je ospalost, astenie,

zmatenost, neklid, anorexie, bolest břicha, zvracení, averze vůči známému jídlu nebo kyselině valproové, sklon ke krvácení a edém. -

Rekurence epileptických záchvatů navzdory důkladnému dodržování léčby.

V případě podezření na hepatotoxicitu se klinická vyšetření a příslušné laboratorní testy mají provést ihned. Jelikož krevní parametry nemusí být nutně abnormální u všech případů, a rovněž parametry jaterních enzymů mohou být u izolovaných případů zvýšeny nezávisle na přítomnosti jaterního poškození, je za účelem jejich vyhodnocení nutné brát na zřetel osobní anamnézu a klinický obraz. V případě podezření na hepatotoxicitu je nutno okamžitě ukončit léčbu natrium-valproátem.

Byly hlášeny případy akutní pankreatitidy, které mohou být fatální. Tyto případy nejsou závislé na věku a trvání léčby. Pankreatitida s nepříznivým dopadem je zpravidla sledována u malých dětí, u pacientů s těžkou epilepsií, mozkovými lézemi nebo při multilékové antiepileptické terapii. Současné selhání jater zvětšuje riziko fatálního konce.

Pacienty a/nebo jejich rodiny je třeba informovat, aby okamžitě vyhledali lékařské ošetření, rozvinou-li se u nich příznaky naznačující pankreatitidu (jako například bolest břicha, nevolnost a zvracení). U pacientů s příznaky naznačujícími pankreatitidu je třeba provést lékařské vyšetření včetně vyšetření hladiny lipázy a/nebo amylázy v séru. Je-li podezření na pankreatitidu, je nutno okamžitě ukončit léčbu natrium-valproátem.

Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u některých pacientů hlášen výskyt sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.

Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu

Proto by měli být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na výskyt sebevražedných představ a chování a měla by být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu sebevražedných představ nebo chování mají vyhledat lékařskou pomoc

Opatrnost při používání

Pacienti se známým nebo suspektním defektem enzymu cyklu ureyNatrium-valproát zvyšuje riziko hyperamonemie u pacientů s poruchou funkce cyklu urey a u těchto pacientů by se mělo léčbě valproátem zamezit. Před zahájením léčby je třeba provést zhodnocení poruch cyklu močoviny u pacientů s anamnézou: 1) nevysvětlené letargie nebo komatu nebo zvýšené hladiny amoniaku v séru; 2) nevysvětlených hepatogastrointestinálních symptomů (anorexie, zvracení, epizody cytolýzy); 3) rodinná anamnéza novorozenecké smrti nebo smrti v dětském věku. Jestliže se objeví symptomy jako apatie, somnolence, zvracení nebo hypotenze, nebo je-li zvýšená frekvence záchvatů, je třeba změřit hladinu amoniaku a natrium-valproátu v séru a podle potřeby se má léčba ukončit nebo redukovat dávka přípravku.

Laboratorní monitorováníLaboratorní testy reflektující hepatální a pankreatické funkce a krevní srážlivost je nutno provést před začátkem léčby spolu s jinými rutinními testy. Čtyři týdny po začátku léčby je třeba laboratorní testy znovu zkontrolovat, se stanovením kompletního krevního obrazu včetně trombocytů, koagulačních parametrů, aminotransferáz, alkalické fosfatázy, bilirubinu a amyláz. Ohledně funkce jater jsou nejvýznamnější testy zjišťující syntézu proteinů, zejména hladinu protrombinu. Dále je třeba vzít v úvahu změny fibrinogenu, dalších koagulačních faktorů, bilirubinu a jaterních enzymů.

Když nejsou nalezeny abnormality nebo jsou nalezeny pouze minimální změny v laboratorních parametrech u jinak klinicky zdravých pacientů, další laboratorní vyšetření se nepožadují. Doporučuje se kontrolovat klinický stav a laboratorní parametry v měsíčních intervalech během prvních 6 měsíců léčby.

Jestliže se u jinak klinicky zdravých pacientů projeví významně abnormální laboratorní parametry, testy je třeba zopakovat třikrát v maximálních intervalech dvou týdnů, a potom jednou za měsíc až do 6. měsíce léčby. O přerušení léčby by se mělo vážně uvažovat, pokud se transaminázy (AST/ALT) zvýší 3 x nad horní limit běžného rozsahu, přestože se neobjeví žádné klinické příznaky. Jsou-li nalezeny abnormální laboratorní parametry u pacientů s klinickými příznaky, léčba se má ihned přerušit.

Obecně se po 12-ti měsících léčby bez abnormálních nálezů považuje za dostatečné provést 2-3 kontrolní vyšetření ročně.

Hematologické testy (kompletní krevní obraz včetně trombocytů, doby krvácení a koagulačních analýz) je třeba navíc provést před chirurgickým zákrokem, stomatologickým zákrokem a v případě hematomu nebo spontánního krvácení (viz bod 4.8). Když je počet trombocytů opakovaně nižší než 100 x 10

9/l

nebo objeví-li se krvácení, doporučuje se snížit dávku natrium-valproátu. V případě závažného krvácení nebo významného poklesu trombocytů je nutno uvážit vysazení natrium-valproátu.

V případě současného podávání antagonistů vitaminu K se doporučuje důkladné monitorování INR.

Okamžité vysazení léčby je nutno uvážit, pokud dojde k výskytu kteréhokoli z těchto příznaků:nevysvětlené zhoršení celkového stavu, klinické známky poruchy jater a/nebo slinivky, poruchy koagulace, více než 2- až 3-násobné zvýšení ALT nebo AST i bez klinických příznaků (je třeba vzít v úvahu indukci jaterních enzymů současně podávanými léčivými přípravky), středně silné (1- až 1,5-násobné) zvýšení ALT nebo AST doprovázené akutní horečnatou infekcí, výrazné zhoršení koagulačních parametrů, výskyt na dávce nezávislých nežádoucích účinků.

DětiU kojenců a dětí do 3 let je třeba pečlivě zhodnotit terapeutickou hodnotu ve vztahu k riziku hepatotoxicity a pankreatitidy. V této věkové skupině se doporučuje užívání natrium-valproátu v monoterapii. Je třeba zamezit současnému užívání salicylátových derivátů, zejména u dětí, kvůli zvýšenému riziku hepatotoxicity a hemorhagie (viz bod 4.5).

Váhový přírůstekNatrium-valproát obvykle způsobuje váhový přírůstek, který může být výrazný a progresivní. Všechny pacienty je třeba upozornit na toto riziko při zahajování léčby a měli by přijmout vhodnou strategii na minimalizaci přírůstku hmotnosti.

Ženy a dospívající dívkyPlodné ženy mají být před zahájením užívání natrium-valproátu upozorněny specialisty o potencionálních teratogenních rizicích pro fétus (viz bod 4.6). Existují údaje nasvědčující, že natrium-valproát může zvyšovat riziko syndromu polycystických ovarií (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou kostní dřeněPacienti s existující poruchou kostní dřeně musí být důkladně monitorováni.

Systémový lupus erythematosusPacientům se systémovým lupus erytematosus se léčivé přípravky obsahující kyselinu valproovou mají podávat pouze po pečlivém přehodnocení rizika a přínosu, ačkoli reakce imunitního systému se vyskytují pouze vzácně.

Pacienti se suspektní ketoacidózouProtože natrium-valproát je částečně vylučován ve formě ketonových částic, může způsobit falešnou pozitivní reakci v močových testech na ketózu.

Renální poškozeníU pacientů s renálním poškozením se doporučuje vzít v úvahu zvýšené sérové koncentrace nevázané formy kyseliny valproové, a podle toho snížit dávku.

HIV pozitivní pacientiExistují určité studie in vitro, které nasvědčují, že natrium-valproát může stimulovat replikaci HIV, aleve studiích s periferními krevními mononukleáry subjektů infikovaných HIV natrium-valproát neměl účinky podobné mitogenu na indukci replikace HIV. Tento efekt nebyl potvrzen in vivo u lidí. Nicméně doporučuje se brát tyto závěry v úvahu při rutinním stanovování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, užívajících natrium-valproát.

Pacienty je třeba upozornit, že skleněná lahvička obsahuje vysoušedlo, které se nesmí polykat.

Použití s karbapenemySoučasné podávání kyseliny valproové/natrium valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých látek na metabolismus natrium-valproátu Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidon snižují sérové koncentrace kyseliny valproové. Doporučuje se klinické monitorování a monitorování sérových koncentrací, obzvlášť na začátku kombinované léčby a když je účinná látka indukující enzym vysazována.

Felbamát způsobuje na dávce závislý lineární nárůst sérové koncentrace volné formy kyseliny valproové o 18%. Doporučuje se klinické monitorování a monitorování sérových koncentrací, zejména na začátku kombinované terapie.

Ethosuximid může mírně snižovat sérové hladiny natrium-valproátu.

Fluoxetin může zvyšovat sérovou hladinu natrium-valproátu. Nicméně byly hlášeny i případy, kdy byla sérová koncentrace kyseliny valproové po současném užití fluoxetinu snížena.

Meflochin. Meflochin může snižovat hladinu natrium-valproátu. Současné užívání se nedoporučuje. Je-li kombinované používání nutné, vyžaduje se důkladný monitoring pacienta.

Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60 – 100% v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).

Rifampin zvyšuje clearance natrium-valproátu a snižuje hladinu natrium-valproátu v séru.

Erythromycin a isoniazid mohou zvyšovat hladinu natrium-valproátu v séru.

Kyselina acetylsalicylová v antipyretických dávkách může vytěsnit natrium-valproát z vazebných míst plazmatických proteinů a inhibovat metabolismus natrium-valproátu.

Cimetidin může zvýšit sérovou hladinu natrium-valproátu.

Účinky natrium-valproátu na metabolismus jiných léčivých látekLamotrigin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje poločas, sérové koncentrace a toxicitu lamotriginu. Současné užívání se nedoporučuje. Pokud je kombinace nutná, musí být užívány snížené dávky lamotriginu. Je nutné podrobné klinické sledování a sledování sérových koncentrací léku. Obzvláště je třeba sledovat závažné kožní reakce a lamotrigin se má ihned vysadit v případě jejich výskytu.

Karbamazepin. Natrium-valproát může inhibovat metabolismus karbamazepinu a karbamazepin-10.11-epoxidu. Při podávání natrium-valproátu s karbamazepinem byla hlášena klinická toxicita.

Fenytoin. Natrium-valproát vytěsňuje fenytoin z jeho vazebných míst na proteinech, což akutně zvyšuje plazmatické a tkáňové koncentrace nevázaného fenytoinu. Při dlouhotrvajícím používání se obvykle koncentrace nevázaného fenytoinu vrátí do počáteční hladiny. Navíc může natrium-valproát inhibovat metabolismus fenytoinu. Jsou-li stanoveny hladiny fenytoinu, má se vyhodnotit jeho volná forma.

Fenobarbital, primidon. Natrium-valproát inhibuje metabolismus fenobarbitalu a primidonu. Jestli se objeví sedace nebo jiné příznaky barbiturátové intoxikace, dávku fenobarbitalu (nebo primidonu) je třeba ihned snížit. Proto se podrobné sledování doporučuje obzvlášť během prvních 15 dnů kombinované terapie.

Felbamát, ethosuximid. Kyselina valproová může zvyšovat hladinu felbamátu v séru přibližně o 50%.

Zidovudine. Natrium-valproát inhibuje metabolismus zidovudinu, což může vést ke zvýšené toxicitě zidovudinu.

Amitriptylin, nortriptylin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus a zvyšuje sérové hladiny amitriptylinu a nortryptilinu.

Nimodipin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus nimodipinu, což může způsobit hypotenzi.

Benzodiazepiny. U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem volné frakce diazepamu mohou být sníženy (o 25% a 20%). Poločas zůstává přesto nezměněn.

U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické clearance lorazepamu až na 40%.

U dětí mohou být po současném podání klonazepamu s kyselinou valproovou zvýšené sérové hladiny fenytoinu.

Případy stavu absencí byly popsány při současném podávání klonazepamu a natrium-valproátu.

OstatníJe nutná obezřetnost při užívání natrium-valproátu v kombinaci s novějšími antiepileptiky, jejichž farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti nejsou dobře prozkoumány. Riziko hyperamonémie nebo encefalopatie může být vyšší jsou-li topiramát a natrium-valproát užívány současně. Doporučuje se klinické monitorování a měření hladiny amoniaku v séru, a to především na počátku kombinované terapie, a když se objeví evokativní symptomy.

Natrium-valproát může způsobit trombocytopenii, zhoršenou funkci krevních destiček nebo pokles hladiny koagulačních faktorů. Tím se může zvýšit riziko hemoragie spojované s antikoagulancii (např. warfarin) a léků inhibujících destičkovou agregaci (např. kyselina acetylsalicylová). Natrium-valproát může také inhibovat metabolizmus warfarinu. Během současného podávání antikoagulancií se doporučuje pravidelné monitorování krevní srážlivosti.

Současné užívání natrium-valproátu a olanzapinu může zvýšit riziko neutropenie.

Natrium-valproát může potencovat sedativní efekt jiných léčivých látek (např. antipsychotika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny).

Potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky, rostlinné produkty a alkohol mohou zvyšovat hepatotoxicitu natrium-valproátu.

Účinnost hormonálních kontracepiv není natrium-valproátem snižována, a natrium-valproát nemá žádný významný potenciál pro indukci enzymů.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Ženy, které mohou otěhotnět musí během léčby užívat účinnou antikoncepci.

Ženy, které mohou otěhotnět je třeba informovat o nutnosti plánování a monitorování těhotenství před zahájením léčby natrium-valproátem.

Obecná rizika spojená s epilepsií a antiepileptickou léčbou U potomstva matek s epilepsií, které jsou léčeny antiepileptiky je celkový poměr malformací asi 2 až 3 krát větší než poměr (přibližně 3 %) udávaný u běžné populace. Ačkoliv se udává zvýšený počet dětí s malformacemi během antiepileptické léčby, příslušná role léčby a základního onemocnění při způsobování malformací nebyly formálně stanoveny. Nejčastěji vyskytujícími se malformacemi jsou rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a malformace neurální trubice.

Epidemiologické studie naznačily spojitost mezi uterinní expozicí antiepileptickým léčivým přípravkům a rizikem opoždění vývoje. K tomuto riziku přispívá mnoho faktorů, mezi nimiž jsou epilepsie matky a genetické faktory. Přes tato potenciální rizika by se antiepileptická léčba neměla náhle vysazovat, jelikož by to mohlo vést k záchvatům z vysazení, které by mohly mít vážné důsledky jak na matku, tak na fétus.

Rizika spojená s natrium-valproátemKyselina valproová prochází placentou. Celkové riziko malformací během prvního trimestru je vyšší než jak je tomu při použití jiných tradičních antiepileptik. Nicméně zdá se, že natrium-valproát preferenčně indukuje abnormality uzávěru neurální trubice (např. meningomyelocele nebo spina bifida). Frekvence abnormalit neurální trubice se odhaduje na 1 až 2%. Navíc byly hlášeny případy fetálního valproátového syndromu (FVS). Syndrom je charakterizován kraniofaciálními abnormalitami s možným opožděním vývoje, s nebo bez velkých orgánových malformací. Byla naznačena geneticky podmíněná náchylnost k FVS.

Vzhledem k výše uvedeným údajůmPlánuje-li žena těhotenství, poskytuje to příležitost k posouzení potřeby antiepileptické léčby. Ženy, které mohou otěhotnět je třeba informovat o rizicích a prospěchu antiepileptické léčby, pokračující během těhotenství. Navzdory potenciálním rizikům by se léčba natrium-valproátem neměla ukončovat bez klinického doporučení specialisty, jelikož náhlé přerušení léčby nebo nekontrolovaná redukce dávky mohou vést k epileptickým záchvatům se závažnými důsledky jak na matku, tak na plod.

Užívá-li se natrium-valproát během těhotenství, měl by se předepisovat v co nejnižších účinných dávkách a preferenčně jako monoterapie. Aby se zamezilo vysokým vrcholovým sérovým hladinám, je vhodnější podávání v několika dílčích dávkách denně a používání forem s řízeným uvolňováním. Incidence defektů neurální trubice roste s rostoucí dávkou, hlavně nad 1000 mg denně.

Substituce folátů před a během těhotenství může redukovat incidenci defektů neurální trubice u potomkůmatek s vysokým rizikem. Ženám se má doporučit pravidelné užívání náhrady kyseliny listové v případě, že neužívají hormonální kontraceptiva.

Prenatální monitorování (např. ultrazvuk a měření alfa-fetoproteinu) se doporučuje pro brzkou detekci teratogenních efektů.

Rizika u novorozencůU novorozenců, jejichž matky užívají natrium-valproát jsou velmi vzácně hlášené případy hemoragického syndromu, jehož nejzávažnější formy mohou být fatální. Hemoragický syndrom se považuje za příčinu hypofibrinémie a měl by se odlišovat od redukce koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, zapříčiněné enzymy indukujícími antiepileptiky. Doporučuje se monitorovat hladiny krevních destiček a fibrinogenu, koagulační faktory a provádět koagulační testy u novorozenců.

Doplňující informace pro léčbu manické fáze bipolární afektivní poruchy.Tento léčivý přípravek nemá být podáván těhotným ženám a nemá být podáván ženám ve fertilním věku, pokud to není nevyhnutelně nutné (tj. v situacích, kdy je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována). Pokud je užívání přípravku nutné, je třeba upotřebit informace a pokyny uvedené výše.

Kojení:Exkrece natrium-valproátu do mateřského mléka je nízká, s koncentrací mezi 1 až 10% mateřské sérové koncentrace. U kojenců, kteří byli monitorováni během neonatálního období nebyly zaznamenány žádné klinické účinky. Ukazuje se, že kojení u pacientů užívajících valproát není kontraindikováno. Rozhodnutí o tom, že pacientka smí kojit, je třeba přijmout s ohledem na všechna známá fakta.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Natrium-valproát má značný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může mít účinky na centrální nervový systém (např. závratě, somnolence a zmatenost). Takové účinky jsou pravděpodobnější při užívání vysokých dávek a/nebo je-li natrium-valproát užíván současně s produkty, které ovlivňují centrální nervový systém (např. jiná antikonvulziva, benzodiazepiny a alkohol).

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou často závislé na dávce a jsou přechodné. Ohledně hepatotoxicity, pankreatitidy a hematologických poruch viz bod 4.4. Co se týče o kongenitálních poruch, viz bod 4.6.

Velmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Méně časté (≥1/1000 až <1/100), Vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému Časté Mírná, plně reverzibilní myelosuprese, trombocytopenie Méně častéHemoragie Vzácné Redukce hladiny fibrinogenu; většinou bez klinických příznaků a zejména při vysokých dávkách (natrium-valproát má inhibiční účinek na druhou fázi agregace trombocytů). Velmi vzácnéMyelosuprese se příležitostně v vyvine v těžkou formu, progredující až do agranulocytózy, anémie a pancytopenie (lymfopenie, trombocytopenie, leukopenie). Lymfocytóza. Prodloužení doby krvácení následkem poruchy agregace trombocytů a/nebo thrombocytopatie v důsledku deficience faktoru VIII/Von Willebrandova faktoru.

Poruchy imunitního systémuVzácnéSystémový lupus erythmatosus.

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Izolovaná hyperamonémie, tj. bez příznaků jaterní dysfunkce. Není nutno přerušovat léčbu. U neizolované hyperamonémie viz bod 4.4. VzácnéFankoniho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný), zvýšené hladiny testosteronu.

Poruchy nervového systému Časté Třes rukou, parestézie, bolesti hlavy. Únava, somnolence, apatie a ataxie byly pozorovány během kombinované léčby s jinými antiepileptiky. Méně časté Hyperaktivita, podrážděnost. Během léčby natrium-valproátem byly popsány zmatenost, několik případů stuporu nebo letargie, progredující do dočasného komatu (encefalopatie). Jednalo se o jednotlivéizolované případy nebo o případy související s výskytem křečí během léčby. Příznaky ustoupily po vysazení léčby nebo po snížení dávky. Většina těchto případů byla hlášena u kombinované léčby (zejména s fenobarbitalem) nebo po náhlém zvýšení dávky. VzácnéNystagmus a vertigo. Rovněž byla hlášena hyperamonémie spojená s neurologickými příznaky. V takových případech je třeba zvážit další vyšetření. Velmi vzácné

Noční pomočování, halucinace, sedace, extrapyramidové poruchy. Byla hlášena reverzibilní demence spojená s reverzibilní cerebrální atrofií. Byly hlášeny izolované případy reverzibilního parkinsonismu.

Poruchy uchaVzácnéZtráta sluchu (reverzibilní a ireverzibilní, příčinná souvislost nebyla stanovena). Velmi vzácnéTinitus

Gastrointestinální poruchyMéně častéNevolnost, zvracení, hypersalivace a gastrointestinální poruchy, obvykle přechodného rázu a na počátku léčby. VzácnéPankreatitida (někdy s fatálním průběhem)

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Dysfunkce jater, někdy doprovázená hyperamonémií a somnolencí. Zejména u dětí, kde mohou být velmi těžké a případně smrtelné. Tyto poruchy se mohou objevit během prvních šesti měsíců léčby.

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté Přechodná ztráta vlasů, řídnutí vlasů. VzácnéKožní reakce jako např. exantematózní vyrážka; kožní vaskulitida, erythema multiforme Velmi vzácné Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněNení známoU pacientů dlouhodobě léčených natrium-valproátem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanizmus, kterým natrium-valproát ovlivňuje kostní metabolizmus, nebyl rozpoznán.

Poruchy reprodukčního systému a prsuČasté Nepravidelná menstruace VzácnéAmenorea, polycystická ovária

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté Zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo úbytek hmotnosti, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu Méně častéPřípady lehkého periferního edémuVzácnéByla pozorována stomatitida, porfyrie

4.9

Předávkování

Při posuzování jakéhokoli případu intoxikace je třeba zvážit možnost vícenásobné intoxikace (např. následkem užívání více než jednoho léčivého přípravku například s úmyslem sebevraždy). Zpoždění mezi užitím a dosažením vrcholové sérové hladiny může být více než 10 hodin, zejména při užívání forem s řízeným uvolňováním.

PříznakyU menšího předávkování (sérové koncentrace až 5-násobně vyšší než maximální terapeutické hladiny) nejčastější příznaky zahrnují ospalost, letargii, nevolnost, zvracení, závrať a tachykardii. Při masivním předávkování mohou příznaky zahrnovat koma, respirační depresi, metabolickou acidózu, trombocytopenii a leukopenii, hypotenzi, záchvaty, hypoglykémii, zvýšený nitrolební tlak, poruchy hladin elektrolytů, svalovou slabost, hyporeflexii, areflexii a kardiovaskulární dysfunkci. Vyskytly se i případy úmrtí.

Léčba Neexistuje specifické antidotum. Klinická měření je třeba zacílit na léčbu pozorovaných příznaků. Je třeba opakovaně podat aktivní uhlí a provést další úkony ke snížení absorpce. Je nutný monitoring vitálních funkcí a provedení podpůrných měření. U menšího předávkování jsou tyto kroky pravděpodobně dostačující. U masivního předávkování byla občas úspěšně použita hemodialýza. Někdy bylo již užito také intravenózního naloxonu. Jelikož je absorpce po předávkování obecně pomalejší, může být užitečná prevence absorpce podáním aktivního uhlí nebo výplachem žaludku, a to i delší dobu po užití (6 – 12 hodin).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin, ATC kód: N03AG01

Natrium-valproát je antiepileptikum. Chemicky se jedná o rozvětvený řetězec mastné kyseliny, který neprojevuje žádnou strukturální podobnost s jinými antikonvulzivy.

Mechanismus účinku natrium-valproátu není ještě plně prozkoumán. Preklinické studie naznačily, že natrium-valproát zvyšuje koncentraci inhibičního neurotransmiteru γ-aminomáselné kyseliny (GABA) v synaptické štěrbině. Navíc účinkuje na excitační neurotransmitery. Natrium-valproát může mít také přímý vliv na sodíkové a draslíkové kanály na membráně neuronu.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceNásledně po perorálním podání je natrium-valproát konvertován v žaludku a tenkém střevě na kyselinu valproovou, která je rapidně a téměř kompletně absorbována. Absolutní biologická dostupnost je 90% až 100%. Doba k dosažení nejvyšší koncentrace léku závisí na použité farmaceutické formě. Po jedné dávce přípravku Absenor, tablety s řízeným uvolňováním je doba potřebná k dosažení nejvyšší koncentrace léku 8,6 ± 2,0 hodiny (střední ± směrodatná odchylka). Jídlo může zvýšit rychlost, ale ne rozsah absorpce.

DistribuceVazebnost natrium-valproátu k plazmatickým proteinům (hlavně k albuminu) je přibližně 90% až 95%. Proporce nevázané léčivé látky se zvyšuje u starších pacientů, u pacientů s hypoalbuminémií nebo renální nebo hepatální insuficiencí a u vysokých sérových hladin natrium-valproátu (nad 80-85 mg/l). Objem distribuce je závislý na věku a obvykle je 0,13 – 0,23 l/kg, u mladších pacientů 0,13 - 0,19 l/kg.

Hladiny natrium-valproátu v liquoru jsou přibližně 10% odpovídající sérové hladiny, ale existují značné interindividuální rozdíly.

Metabolismus a eliminaceNatrium-valproát je před exkrecí do moči extenzivně metabolizován v játrech. Hlavní metabolickou cestou je konjugace s kyselinou glukuronidovou. Zbytek je z velké části zprostředkován cestou β (beta), ω (omega) a ω-1 (omega-1) oxidace. Nebyla zjištěna autoindukce, ale jiné léky mohou zvyšovat metabolismus indukcí hepatálních mikrosomálních enzymů. Plazmatická clearance u zdravých jedinců je přibližně 6 až 8 ml/kg/h; u pacientů užívajících enzymy indukující léky je vyšší (přibližně 15-20 ml/kg/h). Poločas plazmatické koncentrace u zdravých dobrovolníků je nejčastěji 12 až 16 hodin; u pacientů užívajících enzymy indukující léky je poločas redukován na 4 až 9 hodin. Některé metabolity (jako kyselina 2-en-valproová) mohou mít antikonvulzivní účinky, ale jejich klinický význam u lidí není ještě plně stanoven.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Natrium-valproát projevil teratogenní účinky, které způsobují vrozené abnormality jako jsou renální a skeletální defekty u myší, potkanů a králíků. Pokusy na zvířatech ukázaly, že vysoké vrcholové sérové koncentrace jsou spojeny s defekty uzávěru neurální trubice. Studie chronické toxicity u potkanů a psů demonstrovaly redukovanou spermatogenesi a testikulární atrofii. Účinek natrium-valproátu na testikulární vývoj, produkci spermatu a fertilitu u lidí je dosud neznámý.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:KopovidonHypromelosaKoloidní bezvodý oxid křemičitýMagnesium-stearát

Potahová vrstva: PolyvinylalkoholOxid titaničitý (E 171)MastekSójový lecithin (E 322)Xanthanová klovatina

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C v pevně uzavřené lahvičce.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Hnědá skleněná lahvička (typ III) uzavřená šroubovacím bezpečnostním uzávěrem, uvnitř lahvičky vysoušedlo se silikagelem.

Velikost balení: 100 tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1FI-02200 Espoo Finsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Absenor 300 mg : 21/065/07-CAbsenor 500 mg : 21/066/07-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.2.2007

10.

DATUM REVIZE TEXTU

22.6.2012