Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls158498/2008

Příbalová informace: informace pro pacienta

5-FLUOROURACIL "EBEWE"

Injekční roztok

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám osobně, a proto jej nepředávejte žádné další osobě. Mohl

by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek 5-FLUOROURACIL "EBEWE" a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek 5-FLUOROURACIL "EBEWE" používat 3. Jak se přípravek 5-FLUOROURACIL "EBEWE" používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek 5-FLUOROURACIL "EBEWE" uchovávat 6. Obsah balení a další informace. 1. Co je přípravek 5-Fluorouracil "Ebewe" a k čemu se používá 5-fluorouracil se používá k léčbě mnoha různých forem rakoviny. Může být použit samostatně, ale častěji se používá v kombinaci s jinými protinádorovými léčivy. Přípravek je určen pro léčbu dospělých, mladistvých i dětí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete používat přípravek 5-Fluorouracil "Ebewe"

Nepoužívejte přípravek 5-Fluorouracil „Ebewe“: - jestliže jste přecitlivělý/á (alergický/á) na léčivou látku fluorouracil nebo na jakoukoliv pomocnou látku přípravku;

- jestliže máte útlum činnosti kostní dřeně, zejména po ozařování nebo po léčbě jinými protinádorovými léky;

- jestliže máte vážné změny v krevním obrazu;

- jestliže krvácíte (hemoragie);

- jestliže máte poškození a bolesti (vřídky) v ústech, žaludku nebo střevě;

- jestliže máte těžký průjem;

- jestliže mátě těžkou poruchu funkce jater a/nebo ledvin;

- jestliže máte těžkou infekci;

- jestliže jste v celkově špatném stavu.

Upozornění a opatření

5-fluorouracil má být podáván pouze lékařem nebo pod přímým dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cytostatiky.

- Po léčbě 5- fluorouracilem u Vás dojde ke snížení počtu bílých krvinek; proto Vám budou

sledovat krevní obraz. Pokud lékař zjistí, že počet bílých krvinek je příliš nízký, může rozhodnout o zastavení léčby nebo o Vaší hospitalizaci, aby se zabránilo vzniku infekce.

- Pokud se u vás vyskytnou bolesti v ústech a/nebo žaludku, závažný průjem, krvácení

v žaludku nebo na jakémkoliv jiném místě, může Váš lékař rozhodnout o ukončení léčby.

- Pokud Vaše játra a/nebo ledviny nefungují správně, může lékař rozhodnout o přerušení léčby

a/nebo o snížení dávky.

- Pokud se u Vás vyskytne bolest na hrudi nebo jakékoliv jiné problémy s činností srdce (to se

může stát i pokud jste dříve neměli žádné problémy), může Váš lékař rozhodnout o změně dávky nebo o zastavené léčby.

- Pokud jste byli léčeni vysokými dávkami ozáření pánve, jinými protinádorovými léčivy, byly

Vám odstraněny nadledvinky nebo podvěsek mozkový (hypofýza), může lékař rozhodnout o úpravě dávky.

Další léčivé přípravky a 5-Fluorouracil "Ebewe" Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Lékař Vám může předepsat 5-fluorouracil v kombinaci s kalciumfolinátem; tato kombinace může zlepšit účinnost léčby. Může se však vyskytnout více nežádoucích účinků, než při léčbě 5-fluorouracilem samostatně (zejména průjmy). To samé se může stát i v případě, že je 5-fluorouracil použit v kombinaci s jinými protinádorovými léčivy (např. cyklofosfamidem, vincristinem, methotrexatem, cisplatinou, doxorubicinem) a léky obsahujícími interferon α a kyselinu folinovou.

Pokud je 5-fluorouracil předepsán společně s jinými léky ovlivňujícími činnost kostní dřeně, nebo jste zároveň léče/a ozařováním, upraví Vám lékař dávku.

Pokud jste léčen/a určitým typem protinádorových léčiv (antracykliny), existuje vyšší riziko, že u Vás dojde k poškození srdce.

Nepoužívejte léky obsahujcící aminofenazon, fenylbutazon (mohou být obsaženy v lécích proti bolesti) a sulfonamidy (může být obsažen v lécích, které zvyšují výdej vody z těla, lécích, které se používají v léčbě dny a léků pro léčbu migrény) před a po dobu léčby. Pokud si něčím nejste jista/ý, zeptejte se svého lékaře.

Pokud berete lék obsahující alopurinol (používaný pro léčbu dny), může to snížit účinnost i toxicitu 5-fluorouracilu.

Pokud berete léky obsahujcící chlordiazepoxid (může být obsažen v lécích proti úzkosti), disulfiram (může být obsažen v lécích pro léčbu závislosti na alkoholu), griseofulvin (může být obsažen v lécích na houbové infekce) a isoniazid (může být obsažen v lécích na tuberkulózu), může dojít ke zvýšení účinnosti 5-fluorouracilu.

Během léčby nesmíte být očkován/a živými vakcínami (např. proti žluté zimnici).

Pokud jste byl/a léčen/a 5-fluorouracilem v kombinaci s mitomycinem po delší dobu, může se u Vás vyvinout nežádoucí účinek nazývaný hemolyticko-uremický syndrom (nízký počet červených krvinek a krevních destiček a selhání ledvin).

Těhotenství, kojení a fertilita

Během těhotenství, zejména během prvního trimestru, se nesmíte léčit 5-fluorouracilem. V ojedinělých případech je možno zvážit léčbu, pokud přínos pro matku je vyšší než potenciální možnost poškození dítěte.

Po dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení musí muži i ženy používat vhodné antikoncepční metody.

Během léčby 5-fluorouracilem musíte přestat kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud se během léčby necítíte dobře, neřiďte a neobsluhujte stroje.

3. Jak se přípravek 5-Fluorouracil "Ebewe" používá

5-FLUOROURACIL “EBEWE“ Vám bude podáván lékařem nebo jiným zdravotnickým personálem; neberte si jej sami.

Pokud máte dojem, že účinek přípravku 5-FLUOROURACIL “EBEWE“ je příliš silný nebo slabý, řekněte to svému lékaři.

Jestliže jste použil(a) více přípravku 5-Fluorouracil "Ebewe", než jste měl(a)

Pokud dojde k předávkování nebo pociťujete výrazné nežádoucí účinky, oznamte to okamžitě svému lékaři. Předávkování však není pravděpodobné, protože Vám lék bude podávat zdravotnický personál.

Příznaky:

Akutní: psychotické reakce, ospalost, vzestup účinku sedativ, vzestup alkoholové toxicity.

Je-li nezbytná sedace (uklidnění pacienta), může být podán diazepam i.v. v malé dávce (začít s 5 mg) za kontroly srdečních a dechových funkcí.

Chronická: útlum činnosti kostní dřeně až s agranulocytózou (snížení počtu určitého typu bílých krvinek) a kritickou trombocytopenií (nedostatek krevních destiček), sklony ke krvácení, vředy v gastrointestinálním traktu, průjem, vypadávání vlasů (alopecie).

Jestliže jste si zapomněl(a) použít 5-Fluorouracil "Ebewe": Tento lék bude podávat zdravotnický personál, proto není pravděpodobné, že by Vám lék nebyl podán dle léčebného schématu.

Neberte si dvojnásobnou dávku, abyste nahradili jednotlivé dávky.

4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky, může mít i 5-FLUOROURACIL “EBEWE“ nežádoucí účinky,

které se

ale nemusí vyskytnout u každého. Frekvence výskytu: Velmi časté – vyskytnou se u více než 1 z 10 pacientů Časté – vyskytnou se u více než 1 ze 100, ale u méně než 1 z 10 pacientů Méně časté - vyskytnou se u více než 1 ze 1000, ale u méně než 1 z 100 pacientů Vzácné - vyskytnou se u méně než 1 z 1000 pacientů

Velmi vzácné – vyskytnou se u méně než 1 z 10 000 pacientů Neznámá – frekvenci není možné z dostupných údajů určit

5-FLUOROURACIL “EBEWE“ může způsobit následující nežádoucí účinky:

Infekce a infestace:

Méně časté

Horečka

Neznámé

Různé typy infekcí, sepse (otrava krve)

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi časté

Leukopenie (nízký počet bílých krvinek) a trombocytopenie (nízký počet krevních destiček) se vyskytují velmi často a je proto nezbytné dodržovat doporučení uvedená výše.

Časté

Agranulocytóza (velmi nízký počet krevních buněk), anémie (nízký počet červených krvinek) a útlum činnosti kostní dřeně.

Poruchy imunitního systému:

Méně časté

Alergické reakce (reakce z přecitlivělosti)

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné

Dihydropyrimidin dehydrogenáza je enzym, který hraje důležitou roli pře metabolizaci 5-fluorouracilu.

U pacientů, kteří mají nízkou hladinu dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD), existuje vysoké riziko vzniku těžkých a déletrvajících nežádoucích účinků těsně po zahájení léčby 5-fluorouracilem. Proto se doporučuje provést před léčbou test aktivity DPD.

Poruchy nervového systému:

Časté

Mohou se vyskytnout nekoordinované svalové pohyby (ataxie), zmatené a neúmyslné, nepravidelné pohyby svalů.

Tyto příznaky většinou vymizí po ukončení podávání 5-fluorouracilu.

Méně časté

Pocit velké ospalosti (somnolence)

Velmi vzácné

Byla hlášena leukoencefalopatie (poškození určité části mozku), která odezněla okamžitě po ukončení léčby. Riziko výskytu může být vyšší u pacientů s nedostatkem dihydropyrimidin dehydrogenázy.

Během kombinované chemoterapie (např. 5-fluorouracil+mitomycin C nebo cisplatina) byla hlášena náhlá mozková příhoda.

Poruchy oka

Vzácné

Byly hlášeny případy konjunktivitidy (zánět), zvýšená tvorba slz, ucpání slzného kanálku, změněného vidění, zvýšené citlivosti na světlo a zánětu očního nervu.

Srdeční poruchy:

Méně časté

Bolesti na hrudi, ischemie, abnormality EKG, porucha funkce levé komory.

Vzácné

Infarkt myokardu

Velmi vzácné

Kardiogenní šok

Neznámé

Poškození srdce i bez předchozích srdečních problémů.

Cévní poruchy:

Méně časté

Krvácení z nosu, nízký krevní tlak, ucpání a záněty žil

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté

Zánět a bolesti v ústech, někdy postihující i žaludek, jícen a konečník. Může také vyvolat bolest v krku.

Časté

Průjem, pocit na zvracení (nauzea) a zvracení se vyskytují často a mohou být léčeny symptomaticky. Ztráta chuti k jídlu.

Méně časté

Vředy a krvácení.

Velmi vzácné

Poškození jater, smrtelná nekróza jater

Poruchy kůže a podkoží:

Časté

V mnoha případech bylo hlášeno vypadávání vlasů, ale jejich růst se po ukončení léčby obnoví.

Méně časté

Další nežádoucí účinky zahrnují záněty kůže, změny na kůži (např. suchá kůže, fisury, eroze, zčervenání, vyrážky, svědění, zvýšená citlivost na světlo, alergické kožní reakce, pigmentace), změna barvy v blízkosti žil, změny na nehtech nebo ztrátu nehtů.

Občas byl zaznamenán otok a znecitlivění rukou a nohou

(syndrom palmoplantární

erytrodysestezie) jako neobvyklá komplikace po vysoké dávce podané bolusovou infuzí nebo dlouhotrvající kontinuální infuzí.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Méně časté

Rozpad (nekróza) nosní přepážky

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté

Selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu:

Méně časté

Porucha spermatogeneze (tvorby spermií) a ovulace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté

Vyčerpanost

Vícenásobná vyšetření:

Velmi vzácné

Vyskytla se jednotlivá hlášení o prodloužení protrombinového času při současném podání 5-fluorouracilu a warfarinu. Gemcitabin může zvýšit systémovou expozici 5-fluorouracilu.

Jestliže se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nebyly uvedeny v této příbalové informaci, oznamte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. Jak přípravek 5-Fluorouracil "Ebewe" uchovávat

Uchovávejte při teplotě do 25° C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem a mrazem. Pokud se v roztoku vytvořil precipitát jako následek vystavení přípravku nízkým teplotám, je možné jej rozpustit zahříváním na 60°C za současného důkladného protřepávání. Před podáním přípravku pacientovi je nutné jej zchladit na tělesnou teplotu.

Nepoužívejte 5-FLUOROURACIL "EBEWE" po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a štítku lahvičky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek 5-FLUOROURACIL "EBEWE" obsahuje

Léčivou látkou je 5-Fluorouracilum 50 mg/1 ml. Pomocnými látkami jsou hydroxid sodný

(k úpravě

pH), voda na injekci.

Jak přípravek 5-FLUOROURACIL "EBEWE" vypadá a co obsahuje toto balení

Injekční roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok, prakticky prostý částic

Balení:

1

injekční lahvička 5 ml/250 mg

1

injekční lahvička 10 ml/500 mg

1

injekční lahvička 20 ml/1000 mg

1

injekční lahvička 100 ml/5000 mg

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach Rakousko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci Sandoz s.r.o., Praha, e-mail: office.cz@sandoz.com.

Datum poslední revize

14.11.2012

Informace pro zdravotnický personál: Návod k použití/manipulaci s přípravkem 5-fluorouracil musí být ředěn pouze ve fyziologickém roztoku NaCl nebo v 5% roztoku glukosy. Roztok smísený ze 1000mg přípravku CALCIUMFOLINAT „EBEWE“ 10 mg/ml (100 ml), 5000mg přípravku 5-FLUOROURACIL „EBEWE“ (100 ml) a 40ml fyziologického roztoku NaCl v infuzní pumpě byl stabilní při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Stejně jako s jinými cytostatiky, je nutné i s 5-fluorouracilem zacházet dle pokynů pro cytostatika. Při manipulaci používejte ochranné rukavice, obličejovou roušku a ochranný oděv a pokud je to možné, pracujte v místnosti určené pro manipulaci s cytostatiky. Je nutné vyhnout se kontaktu přípravku s kůží a mukózními membránami. V případě zasažení, omyjte postižené místo vodou a mýdlem. V případě zasažení oční je vypláchněte velkým množstvím vody a okamžitě vyhledejte specializovanou lékařskou pomoc. Těhotné ženy nesmí pracovat s 5-fluorouracilem. Jakýkoliv nespotřebovaný přípravek a odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními nařízeními. Inkompatibility Tento přípravek nesmí být smíchán s jinými přípravky kromě těch, které jsou zmíněny výše. Způsob podání 5-fluorouracil může být podán intravenózní injekcí nebo intravenózní či intraarteriální infuzí. Vhodná dávka a léčebný režim závisí na zdravotním stavu pacienta, typu nádoru a skutečnosti, zda bude 5-fluorouracil použit samostatně nebo v kombinaci s jinou léčbou. Uchovávání a doba použitelnosti 2 roky Doba použitelnosti po naředění: Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění do infuze 5% roztokem glukosy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného na koncentraci 0,35 mg/ml a na koncentraci 15,0 mg/ml byla prokázána na dobu 28 dnů při uchovávání v chladničce nebo na dobu 28 dnů při 25 °C s ochranou nebo bez ochrany před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Zvláštní podmínky pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25° C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem a mrazem. Roztok odeberte z lahvičky těsně před použitím.

Pokud se v roztoku vytvořil precipitát jako následek vystavení přípravku nízkým teplotám, je možné jej rozpustit zahříváním na 60°C za současného důkladného protřepávání. Před podáním přípravku pacientovi je nutné jej zchladit na tělesnou teplotu.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls158498/2008

Souhrn údajů o přípravku

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

5-Fluorouracil "Ebewe" Injekční roztok

2

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml roztoku obsahuje fluorouracilum 50 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok, prakticky prostý částic.

4

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Paliativní a adjuvantní léčba zejména karcinomů trávicího traktu, především tlustého střeva a konečníku, karcinomu žaludku a karcinomu pankreatu. V kombinaci s jinými cytostatiky vhodný též k adjuvantní nebo paliativní léčbě karcinomu prsu, karcinomu ovaria, cervixu, bronchogenního karcinomu, karcinomu močového měchýře a prostaty. Je vhodný též k intraarteriální aplikaci při paliativní léčbě primárních a sekundárních nádorů jater a kolorektálního karcinomu. Přípravek je určen pro léčbu dospělých, mladistvých i dětí.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Počáteční terapie pro denní podávání - i.v. infuze

15 mg/kg nebo 600 mg/m

2

v průběhu 2 - 4 hodin denně, po dosažení remise nebo ústupu

symptomů se přechází na udržovací terapii. - i.v. injekce

12 mg/kg nebo 480 mg/m

2

pomalu i.v. (2 - 3 min) 1., 2. a 3. den; neobjeví-li se toxické příznaky,

doporučuje se podání 6 mg/kg nebo 240 mg/m

2

5., 7. a 9. den.

Počáteční terapie pro týdenní podávání

15 mg/kg nebo 600 mg/m

2

1krát týdně, pomalu i.v.

Udržovací terapie

je-li dosažena remise nebo ústup symptomů podává se 5 - 10 mg/kg nebo 200 - 400 mg/m

2

1 krát týdně pomalu i.v. Nepřekračovat maximální denní dávku 1g. Snížení dávky Terapeutickou kúru určuje specializovaný lékař podle druhu a průběhu onemocnění. Dávka má být odpovídajícím způsobem rovněž snížena u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně a to o 1/3 až 1/2, u pacientů s poklesem jaterních a ledvinných funkcí, u pacientů ve špatném nutričním stavu, u pacientů po velkých chirurgických zákrocích. V případě obezity nebo edémů se určí dávka dle obvyklé pacientovi tělesné hmotnosti. Při projevech nežádoucích účinků, zejména stomatitidy, leukopenie, trombocytopenie, ulcerace, krvácení, průjmu je třeba léčbu přerušit. Způsob podání

Fluorouracil se aplikuje hlavně i.v.. Může být injikován přímo, nebo infundován po zředění 0,9% roztokem NaCl nebo 5% glukózy. Doba použitelnosti připravených infuzních roztoků je 24 hodin. Rychlost infuze může být zvolena podle potřeby. Intravenózně: - jako bolus (pomalá injekce 2 - 3 minuty) - jako krátká infuze (2 - 4 hodiny) - jako dlouhotrvající infuze (4 - 24 hodin) Intraarteriálně, převážně při paliativní terapii primárních i sekundárních nádorů jater a kolorektálního karcinomu. Intrakavitálně: do pleurální a peritoneální dutiny. V případě, že dojde k extravazálnímu podání, nejsou nutná speciální opatření. Při kombinované terapii s jinými cytostatiky nebo radioterapií je nutné odpovídajícím způsobem snížit dávku fluorouracilu.Pediatrická populace Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na kteroukoliv ze složek přípravku; závažné změny krevního obrazu, závažná deprese kostní dřeně, hemoragie; malabsorpce, závažné zhoršení hepatálních a renálních funkcí; závažné infekce, herpes zoster, varicela, stomatitida, ulcerace ústní dutiny a gastrointestinálního traktu, pseudomembranózní enterokolitida. Gravidita a laktace. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek má být podáván pouze v nemocnici, pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má odpovídající zkušenosti s protinádorovou terapií. Po zahájení terapie (každé 2-3 dny) jsou nezbytné kontroly krevního obrazu, hepatálních a renálních funkcí. Rovněž je nutné před začátkem každé kúry vyšetření dutiny ústní a stolice na

okultní krvácení. Zvláštní péče se má věnovat rizikovým pacientům po ozařování pánve vysokými dávkami, po terapii alkylačními látkami a v případě závažných metastáz do kostí. V případě kombinace s methotrexátem musí být methotrexát podán 24 hodin před aplikací fluorouracilu, aby se dosáhlo maximálního účinku (nikoli obráceně!). Zvýšenou opatrnost je třeba věnovat případům velkých metastáz do jater (snížený metabolizmus). V průběhu léčby fluorouracilem se nesmí očkovat živými vakcínami. Před zahájením terapie fluorouracilem, v jejím průběhu a po jejím skončení musí být garantována striktní kontracepce jak u mužů, tak u žen. Je-li po skončení terapie žádoucí gravidita, doporučuje se konzultace s genetikem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podání fluorouracilu s kalcium-folinátem zvyšuje protinádorový účinek fluorouracilu, ale též jeho možné nežádoucí účinky. V kombinaci s jinými cytostatiky (cyklofosfamid, vinkristin, methotrexát, cisplatina, doxorubicin) interferonem-alfa a kalcium-folinátem dochází ke zvýšení toxicity i účinnosti fluorouracilu. V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami je nezbytné provést úpravu dávky; současná nebo předchozí radioterapie může být také důvodem k jejímu snížení. Fluorouracil může zvyšovat kardiotoxicitu antracyklinů. Alopurinol snižuje toxicitu i účinnost fluorouracilu. Aktivitu 5-Fluorouracilu mohou zvyšovat chlordiazepoxid, disulfiram, griseofulvin a isoniazid. Aminofenazon, fenylbutazon a sulfonamidy se nesmí podávat před zahájením terapie a v jejím průběhu. Vakcíny: Při léčbě 5-fluorouracilem je snížena obranyschopnost a tím imunologická odpověď. Aplikace živých vakcín proto může vést ke zvýšené replikaci viru. Po dlouhodobé léčbě 5-Fluorouracilem v kombinaci s mitomycinem byl pozorován výskyt hemolyticko-uremického syndromu. Cimetidin může zvýšit hladinu 5-fluorouracilu v plazmě. Metronidazol může zvýšit plazmatickou hladinu i toxicitu 5-fluorouracilu. Levamisol může zvýšit hepatotoxicitu 5-fluorouracilu. Thiazidy mohou způsobit toxicitu cytostatik na kostní dřeň. Vinorelbin v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou může způsobit závažnou mukozitidu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení představují absolutní kontraindikaci pro použití přípravku. Před zahájením terapie fluorouracilem, v jejím průběhu a 6 měsíců po jejím skončení musí být garantována striktní kontracepce jak u mužů, tak u žen. Doporučuje se použít nehormonální antikoncepci. Je-li po skončení terapie žádoucí gravidita, doporučuje se konzultace s genetikem.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek může zhoršovat reaktivitu a schopnost řízení automobilu a obsluhy strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: Velmi časté (>1/10) časté (>1/100, <1/10) méně časté (>1/1 000, <1/100) vzácné (>1/10 000, <1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000) včetně jednotlivých hlášených případů Neznámá – frekvenci není možné z dostupných údajů určit Infekce a infestace Méně časté Horečka Neznámé Různé typy infekcí, sepse (otrava krve) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Leukopenie a trombocytopenie se vyskytují velmi často a je proto nezbytné dodržovat doporučení uvedená výše. Časté Agranulocytóza, anémie a útlum činnosti kostní dřeně. Poruchy imunitního systému Méně časté Alergické reakce (reakce z přecitlivělosti) Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné U pacientů s nízkou hladinu dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD), existuje vysoké riziko vzniku těžkých a déletrvajících nežádoucích účinků těsně po zahájení léčby 5-fluorouracilem. Proto se doporučuje provést před léčbou test aktivity DPD. Poruchy nervového systému Časté

Může se vyskytnout přechodný reverzibilní mozečkový syndrom zahrnující ataxii, reverzibilní stavy zmatenosti a extrapyramidové poruchy motoriky a kortikální poruchy. Tyto příznaky většinou vymizí po ukončení podávání 5-fluorouracilu. Méně časté Somnolence Velmi vzácné Byla hlášena leukoencefalopatie, která odezněla po okamžitém ukončení léčby. Riziko výskytu může být vyšší u pacientů s nedostatkem dihydropyrimidin dehydrogenázy. Pro diagnózu leukoencefalopatie může být nápomocná technika difuzního váženého zobrazení (DWI). Během kombinované chemoterapie (např. 5-fluorouracil+mitomycin C nebo cisplatina) byla hlášena náhlá mozková příhoda. Poruchy oka Vzácné Byly hlášeny případy konjunktivitidy, zvýšené slzení, dakryostenózy, změněného vidění, fotofobie a optické neuritidy. Srdeční poruchy Méně časté Bolesti na hrudi, ischemie, abnormality EKG, porucha funkce levé komory. Vzácné Infarkt myokardu Velmi vzácné Kardiogenní šok Neznámé Poškození srdce i bez předchozích srdečních problémů. Cévní poruchy Méně časté Epistaxe, hypotenze, tromboflebitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté Mukozitida – např. stomatitida, ezofagitida, faryngitida nebo proktitida. Časté Průjem, nauzea a zvracení se vyskytují často a mohou být léčeny symptomaticky. Anorexie. Méně časté

Gastrointestinální vředy a krvácení. Velmi vzácné Poškození jater, smrtelná nekróza jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté V mnoha případech byla hlášena reverzibilní alopecie. Méně časté Další nežádoucí účinky zahrnují dermatitidu, změny na kůži (např. suchá kůže, fisury, eroze, zčervenání, vyrážky, svědění, fotosenzitivitu, alergické kožní reakce, pigmentace), hyperpigmentaci nebo depigmentaci v blízkosti žil, změny na nehtech nebo ztrátu nehtů. Občas byl zaznamenán syndrom palmoplantární erytrodysestezie jako neobvyklá komplikace po vysoké dávce podané bolusovou infuzí nebo dlouhotrvající kontinuální infuzí. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Nekróza nosní přepážky Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Selhání ledvin Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Porucha spermatogeneze a ovulace Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté Vyčerpanost Vyšetření Velmi vzácné Vyskytla se jednotlivá hlášení o prodloužení protrombinového času při současném podání 5-fluorouracilu a warfarinu. Gemcitabin může zvýšit systémovou expozici 5-fluorouracilu.

4.9

Předávkování

Symptomy Akutní: psychotické reakce, somnolence, vzestup alkoholové toxicity, vzestup efektivity sedativ. Je-li nevyhnutelná sedace, může být podán diazepam i.v. v malé dávce (zač. 5 mg) pod kardiovaskulární a respirační kontrolou. Chronická: Deprese kostní dřeně až s agranulocytózou a kritickou trombocytopenií, hemoragickými projevy, ulceracemi gastrointestinálního traktu, průjem, alopecie. Terapie Speciální antidotum není známo. Infuze koncentrátu leukocytů nebo trombocytů by měla být podávána profylakticky. Pozornost je třeba věnovat adekvátní hydrataci a diuréze; nerovnováha elektrolytů by měla být upravena. Obecně hemodialýza není potřebná. Pečlivé sledování k včasnému rozpoznání hematologických a gastrointestinálních pozdních komplikací.

5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu, ATC skupina: L01BC02 Antimetabolit fluorouracil je fluoroderivát pyrimidinu. Po metabolické transformaci na 5-fluoro-deoxyuridin monofosfát (F-dUMP) blokuje metylaci kyseliny deoxyuridilové na kyselinu thymidylovou. Tímto způsobem fluorouracil inhibuje syntézu DNA a způsobuje inkorporaci 5-F-dUMP jako "falešného" prekurzoru do RNA, jejíž syntéza je rovněž inhibována. fluorouracil působí specificky na buněčný cyklus, hlavně v S fázi. Maximální účinnost látky je pozorována v tkáních s rychlou proliferací (kostní dřeň, kůže, mukóza).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Fluorouracil se distribuuje převážně v rychle proliferujících tkáních jako je kostní dřeň, intestinální mukóza, nádorová tkáň. Fluorouracil přechází hematoencefalickou bariérou. fluorouracil se po podání rychle metabolizuje v játrech na dihydro-5-fluorouracil, pouze malá část se v nezměněné formě vylučuje močí. Plazmatický poločas je 8 - 22 minut, poločas eliminace je přibližně 20 hodin. Fluorouracil je po metabolizaci vylučován plícemi ve formě vydechovaného CO2 (60 - 80%). Nezměněná část se vylučuje renálně (7 - 20%), z toho 90% během první hodiny. Rychlý pokles plazmatické koncentrace po jednorázovém podání vysvětluje, proč kontinuální infuze jeví výraznější protinádorovou účinnost. Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Inaktivace v játrech umožňuje podat abnormálně vysoké dávky cestou a. hepatica nebo intraperitoneálně, bez většího rizika systémové toxicity. Fluorouracil proniká částečně do likvoru (50% plazmatické koncentrace) i do tzv. třetích prostorů (pleurální výpotek).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenita Při pokusech na zvířatech nebyla prokázána karcinogenní aktivita 5-Fluorouracilu po perorálním a i.v. podávání (perorální dávky 0.01, 0.3 a 3 mg 5 dní v týdnu 52 týdnů potkanům, i.v. dávky 33 mg/kg tělesné hmotnosti jednou týdně 52 týdnů samcům potkanů). Mutagenita Vysoké dávky fluorouracilu jsou příčinou změn onkogenů myších embryonálních buněk. Velmi vysoké dávky fluorouracilu způsobují chromozomální zlomy ve fibroblastech křečků. Po intraperitoneálním podávání 125 nebo 250 mg fluorouracilu/kg tělesné hmotnosti samcům potkanů indukovalo chromozomální aberace a změny v organizaci chromozomů v spermatogomiích. Inhibice spermatogonální diferenciace vede k přechodné infertilitě. Intraperitoneální podávání fluorouracilu v dávkách 25 nebo 50 mg/kg týdně 5 týdnů v preovulační fázi oogeneze samic potkanů redukuje schopnost implantace embryí, zvyšuje incidenci preimplantační letality, indukuje chromozomální změny v embryích.

6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný (k úpravě pH), voda na injekci.

6.2

Inkompatibility

Fluorouracil je možné ředit pouze fyziologickým roztokem nebo roztokem 5% glukózy. Nesmí se míchat s jinými látkami v jedné infuzi.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky Doba použitelnosti po naředění: Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění do infuze 5% roztokem glukosy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného na koncentraci 0,35 mg/ml a na koncentraci 15,0 mg/ml byla prokázána na dobu 28 dnů při uchovávání v chladničce nebo na dobu 28 dnů při 25 °C s ochranou nebo bez ochrany před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem a mrazem,. Roztok odeberte z lahvičky těsně před použitím. Pouze pro jednorázové použití. Používejte pouze čerstvě připravené, čiré, bezbarvé až slabě žluté roztoky. Pokud by se v roztoku utvořila sraženina, jako důsledek nesprávného skladování při nízké teplotě, rozpustí se při zahřívání do 60° C a současném protřepávání. Před aplikací necháme roztok vychladnout na tělesnou teplotu.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Zapertlovaná lahvička z hnědého skla s/bez průhledného plastového obalu (ONKO-Safe), šedá bromobutylová pryžová zátka, Al uzávěr, šedý PP kryt, krabička. 1 injekční lahvička 5 ml/250 mg 1 injekční lahvička 10 ml/500 mg 1 injekční lahvička 20 ml/1000 mg 1 injekční lahvička 100 ml/5000 mg

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

5-Fluorouracil "Ebewe" musí být ředěn pouze fyziologickým roztokem NaCl nebo 5% roztokem glukosy. Roztok smísený ze 1000 mg přípravku CALCIUMFOLINAT „EBEWE“ 10 mg/ml (100 ml), 5000 mg přípravku 5-FLUOROURACIL „EBEWE“ (100 ml) a 40 ml fyziologického roztoku NaCl v infuzní pumpě byl stabilní při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Stejně jako s jinými cytostatiky je nutné i s 5-fluorouracilem zacházet dle pokynů pro cytostatika. Při manipulaci používejte ochranné rukavice, obličejovou roušku a ochranný oděv a pokud je to možné, pracujte v místnosti určené pro manipulaci s cytostatiky. Je nutné vyhnout se kontaktu přípravku s kůží a mukózními membránami. V případě zasažení, omyjte postižené místo vodou a mýdlem. V případě zasažení oční je vypláchněte velkým množstvím vody a okamžitě vyhledejte specializovanou lékařskou pomoc. Těhotné ženy nesmí pracovat s 5-fluorouracilem. Jakýkoliv nespotřebovaný přípravek a odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními nařízeními. 5-Fluorouracil je inaktivován při teplotě 700 °C, roztokem chlornanu sodného zředěným 10 částmi vody, koncentrovaným NaOH po několika hodinách.

7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, 4866 Unterach, Rakousko

8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/285/99-C

9

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19. 5. 1999 / 14.11.2012

10

DATUM REVIZE TEXTU

14.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

5-Fluorouracil "EBEWE" Injekční roztok Fluorouracilum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 lahvička (5 ml) obsahuje fluorouracilum 250 mg 1 lahvička (10 ml) obsahuje fluorouracilum 500 mg. 1 lahvička (20 ml) obsahuje fluorouracilum 1000 mg lahvička (100 ml) obsahuje fluorouracilum 5000 mg 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: hydroxid sodný, voda na injekci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

1 lahvička s 5 ml roztoku 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní a intraarteriální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pouze pro použití na specializovaném klinickém pracovišti. Upozornění: přípravek může ovlivnit reaktivitu a schopnost ovládání motorových vozidel a strojů.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Pouze na jedno použití. Používejte pouze čerstvě připravený, čirý roztok. Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem a mrazem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG 4866-Unterach, Rakousko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.číslo: 44/285/99-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Etiketa 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

5-Fluorouracil "EBEWE" Injekční roztok Fluorouracilum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní a intraarteriální podání 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 lahvička s 5 ml (10,20 nebo 100 ml) roztoku 1 lahvička (5 ml) obsahuje fluorouracilum 250 mg 1 lahvička (10 ml) obsahuje fluorouracilum 500 mg. 1 lahvička (20 ml) obsahuje fluorouracilum 1000 mg. 1 lahvička (100 ml) obsahuje fluorouracilum 5000 mg. 6.

JINÉ

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG

Uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem a mrazem.